地舒单抗在类风湿性关节炎中的应用

张 梅 魏 蔚

天津医科大学总医院风湿免疫科，天津，300052，中国

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性炎症性疾病，其特征是进行性关节破坏，其中骨质疏松是常见的并发症，破骨细胞所导致的骨破坏起关键作用［1］。破骨细胞前体的激活是通过核因子kappa-B 受体激动剂配体（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL）介导的，RANKL 是破骨细胞形成、分化和存活的关键介质［2］。

骨细胞、巨噬细胞、成骨细胞、骨髓干细胞和活化的T 淋巴细胞均可表达RANKL［3］。核因子kappa-B 受体激动剂（receptor activator of nuclear factor kappa-B，RANK）是RANKL 的受体，表达在破骨细胞前体和成熟破骨细胞的表面［3-4］。RANKL/RANK 通路，通过调节破骨细胞和成骨细胞来调节骨重塑［3］。

地舒单抗（denosumab，DMab）是全人源性单克隆抗体，2010 年被批准用于治疗骨质疏松（osteoporosis，OP），可特异性的与RANKL 结合，从而抑制其与RANK 的结合，达到抑制破骨细胞的活化和存活，进而抑制骨吸收，可产生具有临床意义的骨密度（bone mineral density，BMD）增加，并降低关键骨骼部位的骨折风险［1，3-5］。RANKL 成为了抑制类风湿关节炎骨破坏治疗的新靶点。临床上，DMab 越来越多的应用于RA 的治疗中。

1 长期使用DMab，可持续增加BMD，并且安全性良好

大规模临床试验表明，DMab 可以显著改善骨转换标志物［6-8］。DMab 治疗后骨吸收标志物，骨破坏标志物Ⅰ型胶原蛋白端肽（serum C-telopeptide of type Ⅰ collagen，CTX-Ⅰ）和骨形成标志物Ⅰ型前胶原氨基端原肽（procollagen Ⅰ N-terminal propeptide，PINP）显著降低，而腰椎和髋关节的BMD 增加［6-8］。FREEDOM 研究在临床试验中纳入7 868 名绝经后骨质疏松症患者，与安慰剂相比，DMab 在3 年内降低了68%的新椎体骨折、20%的非椎体骨折和40%的髋部骨折风险［6］。而不论年龄、既往有无骨折或有无抗骨质疏松治等情况，骨折发生率均下降［9］。

在为期10 年的FREEDOM 和FREEDOM 延 伸研究中，DMab 治疗使BMD 逐渐增加，椎体骨折率持续低水平，并进一步降低非椎体骨折风险，而不会增加感染、癌症或免疫原性的风险［4，6，10］。没有证据表明其过度抑制骨转换或矿化，颌骨坏死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）和非典型股骨骨折（atypical femoral fractures，AFF）的发生率非常低［4，10］。

无论是初始患者还是经治患者，DMab 在所有骨骼部位的骨转换抑制和BMD 增加均优于双膦酸盐（bisphosphonates，BPs）［8，11］，与BPs 相 比，DMab 的 主要疗效益处是至少10 年内BMD 更高及其持续增加。DMab 在治疗OP 和其他骨代谢疾病方面显示出逐渐上升的趋势和长期潜力。DMab 可能适合作为骨折高风险或极高风险OP 患者的初始治疗［4］。

2 在RA 患者中，DMab 可以增加BMD，阻止骨侵蚀，降低骨折的发生率

RA 血清中的RANKL 水平不仅与抗环瓜氨酸抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibodies，ACPA）在内的其他RA 特异性生物标志物呈正相关，还与骨侵蚀程度呈正相关［2］。RA 中使用DMab 治疗可显著降低CTX-Ⅰ和PINP 的血清水平［12］，降低骨转换，增加骨BMD，改善皮质骨和骨小梁的骨微观结构，并降低骨折和OP 的风险［2，4］。日本ANSWER 队列研究表明，DMab 可抑制RA 患者临床骨折的风险，使骨折的风险率下降49.2%［13］。

所以，使用DMab 有可能成为具有关节破坏危险因素的RA 患者的新治疗选择［1，14-19］。

使用DMab 与安慰剂相比，RA 患者的腰椎和全髋BMD 显著增加［5，20-21］，修订Sharp 总评分（modified total sharp score，mTSS），侵蚀评分（erosion score，ES）的变化显著小于安慰剂组［5，9，20］。使用前后，RA 的疾病活动度没有差异［5，20］。使用DMab 的RA 患者，年龄和性别可能会影响BMD 的变化，而糖皮质激素的使用则无影响［5，21］。RA 病程较长的老年患者的BMD 可能比RA 病程较短的中年患者增加更多［5］。日本一项为期12 个月的研究显示，DMab 减少了具有放射学损伤风险因素的RA 患者的关节破坏进展，ACPA 阳性的RA 患者尤为有效［21］。DMab 可以改善RA 患者关节周骨质疏松症，使手部BMD 增加［20］。DMab 可诱导RA 患者糜烂部分修复，而接受阿仑膦酸盐治疗的患者糜烂继续进展［17］，在改善BMD 和减轻关节破坏方面DMab 优于双膦酸盐［5，20］。

DMab 对RA 软骨的影响似乎存在一些不确定性［22］。DMab 可能会在治疗后12 个月减少RA 患者的关节间隙狭窄评分（joint space narrowing score，JSNS），这一结果表明DMab 有可能抑制软骨破坏［5，14］。但在其他研究中未发现JSNS 的变化［20-21］。故而目前尚未确定DMab 对软骨或软骨细胞的直接影响［5，21-22］。

3 DMab 与RA 治疗药物联合应用可协同抑制骨侵蚀，增加BMD，且耐受性良好

DMab 可阻止骨侵蚀和关节周围骨质流失的发生［5，20-22］，对于有进行性骨侵蚀的RA 患者，可以考虑将DMab 与改善疾病的抗风湿药物（disease modifying anti rheumatic drugs，DMARDs）联合使用［12，17，19，21，24］。

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX），是一种传统合成的改善病情的抗风湿药（conventional synthetic DMARDs，csDMARDs），广泛应用于RA。美国和加拿大的一项研究表明，使用MTX 治疗的RA 患者每年注射两次60 mg DMab 可抑制RA 患者的结构损伤长达12 个月，与安慰剂相比，不良事件发生率没有增加［15］。日本进行了DRIVE 临床研究，纳入340 名使用MTX 的RA 患者，在为期12 个月的研究中，随机分成四组，一组接受安慰剂，其他三组均接受60 mg DMab（给药间隔不同），并补充了钙和维生素D。与安慰剂相比，DMab 在12个月时显著抑制了骨侵蚀的进展，增加了BMD，安全性方面与安慰剂无明显差异［14，19，21］。在随后的Ⅲ期临床研究中，RA 患者可使用非甾体消炎药、糖皮质激素、柳氮磺胺吡啶、他克莫司及MTX 等药物，同时使用DMab，各组均可抑制关节破坏的进展，增加BMD，并显示出良好的耐受性，不良事件发生率各组之间 相似［14，19］。

RANKL 可抑制IL-8 的产生，当RA 患者使用DMab 后，血清IL-8 水平升高，而他克莫司可降低培养基中的IL-8，故推测他克莫司可作为DMab 治疗的组合药物［23］。

为探讨RA 患者中DMab 与生物制剂DMARDs（biologic DMARDs，bDMARDs）联合应用的疗效和安全性，日本一项回顾性研究招募了80 名RA 患者，他们使用以下bDMARDs 中的一种：英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普、阿巴西普或妥珠单抗，并将他们随机分组［12］。每6 个月以1∶1 方式服用DMab 60 mg 或安慰剂，在12 个月时，与安慰剂组相比，接受DMab 组的mTSS、ES 显著降低，而不良事件没有显着增加［12］。这项研究表明，在使用bDMARDs 的患者中，DMab 也能有效减少骨侵蚀，放射学分析也证实这一点［12］。

另一项为期18 个月的研究回顾评估了DMab 与肿瘤坏死因子抑制剂（tumour necrosis factor inhibitors，TNFi）、妥珠单抗或阿巴西普治疗OP 患者的结果差异［24］。各组之间血清骨特异性碱性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatase，BAP）、抗酒石酸酸性磷酸酶5b（tartrate-resistant acid phosphatase 5b，TRACP-5b）或腰椎BMD 的百分比变化没有显着差异。但与阿巴西普组或TNFi 组相比，妥珠单抗组在12 个月和18 个月时髋骨 -BMD 的变化百分比显着增加，提出DMab 加妥珠单抗可能是RA 合并OP 的更好选择［24］。

有研究显示，RA 患者单独接受bDMARDs 治疗，与联合接受DMab 及bDMARDs 治疗的患者感染风险相当［25-27］。

加拿大一项研究评估了308 名患者（同时使用bDMARDs 与DMab 组（n=102）；单独使用bDMARDs组（n=206）），并发组内发生3 起严重感染事件。在单用bDMARDs 组中，发生了4 起严重感染事件和1 起机会性感染事件。在这两组中，感染患者最终康复，且没有死亡病例［26］。最常见的感染类型是肺炎［26］。认为RA 患者同时接受bDMARDs 和DMab 治疗的患者严重感染的发生率较低，患者可能反复感染，有合并症的RA 患者，如糖尿病和慢性阻塞性肺病，住院患病率的百分比更高，英夫利昔单抗会导致更高的感染风险［26，28］。

与使用唑来膦酸的患者相比，使用DMab 的患者住院感染率并不高［12，28］。

一项单中心的回顾性研究，纳入了肌肉骨骼疾病/ 结缔组织病患者（包括RA、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、系统性硬化症和重叠综合征），认为bDMARDs 和DMab 联合使用不会改变bDMARDs 的疗效和安全性，可以支持在类风湿性关节炎以外的肌肉骨骼疾病/结缔组织病中使用DMab［27］。

所以，RA 患者使用DMab 有可能成为具有关节破坏危险因素的RA 患者的新治疗选择［14-19，21］，尤其在类风湿因子、ACPA 阳性的情况下，DMARDs 和DMab 的组合可能有助于预防有放射学进展风险的RA 患者的脆性骨折和结构损伤，而未增加患者的感染风险［18-19］。

4 低钙血症、颌骨坏死和非典型股骨骨折，是DMab 潜在且重要的毒性

低钙血症是DMab 治疗患者最常见的副作用。在开始DMab 治疗之前，应评估血钙水平并纠正低血钙和维生素D 浓度，之前接受过唑来膦酸治疗的DMab患者发生低钙血症的风险更高［10］。尽管使用了钙补充剂和骨化三醇，但大约14%的患者在接受DMab 治疗的6 个月内出现了不同程度的低钙血症，严重的肾功能不全是主要的危险因素之一［29］。患者应在整个治疗过程中保持钙和维生素D 的补充，对于肾功能不全的患者，治疗期间应监测和纠正血钙水平［29］。与DMab 单药治疗相比，与维生素D 和钙的联合治疗亦明显增加了RA 合并OP 患者的双髋BMD［30］。

接受DMab 治疗的患者有发生颌骨坏死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）的风险。接受侵入性牙科手术、安装假牙或其他植入物、口腔卫生差的人应警惕ONJ 的风险，并强烈建议在服药期间定期接受口腔检查［29，31］。牙周病是一个ONJ 的危险因素［31］，在使用BPs 和DMab 的情况下，拔牙后易发生ONJ［32］。将BPs 过渡为DMab可能是发生ONJ 的一个风险因素，应在过渡前进行牙科筛查［33］。服用DMab 时，那些已经患有ONJ 或最有可能发生ONJ 的人必须由牙医开具处方，过度的牙科手术可能会使情况恶化［29］。通过优化口腔卫生及在口腔外科手术（如拔牙或种植牙）后适当使用局部和全身抗生素，可以减少ONJ 的发生［31］。对于新诊断为ONJ的患者，通常不建议暂时或永久停止DMab，因为快速的骨丢失和多发锥体骨折的风险远远超过ONJ 的负面影响［4］。

在9 956 名受试者中，BPs 或DMab 治疗下发生了10 例骨折，其中5 例骨折归类为AFF，DMab 治疗的女性发生了3 例AFF，均为既往使用过BPs 的女性［34］。FREEDOM 扩展研究中发现了2 例AFF（每10 000 名参与者年0.8 例）［10］。BPs 和DMab 的序贯治疗也可能是原因，但患者可能更易患ONJ 而非AFF［10］。但无论是否使用过BPs，使用DMab 的患者，均应警惕AFF的发生。另一方面，在接受BPs 和DMab 治疗的患者中，ONJ 和AFF 发生率的无差异［8］。

在FREEDOM 实验中，湿疹（3%）和蜂窝织炎（0.3%）的发生率仅略高于安慰剂组［6，29］。在FREEDOM 实验扩展期内，感染、蜂窝组织炎和恶性肿瘤等的发生率仍然很低［10］，认为DMab 并不增加感染的易感性［10，29］。仅有个案报道了一例RA 患者在使用DMab 后出现继发性膜性肾病，该患者在使用DMab 4 个月后出现蛋白尿，停用DMab 后，蛋白尿逐渐好转［35］。

这些结果提示，DMab 抑制RANKL 通常是安全的，并且在长达10 年的使用中耐受性良好［4，10］。

5 DMab 的停药及药物转化

建议以下几种临床情况下可以考虑停用DMab：①患者保持无骨折且骨折风险低；②患者对DMab 的反应欠佳，伴有骨折发生、BMD 下降或BMD 持续低水平；③患者对DMab 发生如ONJ 或AFF、出现过敏反应或其他不良反应［4］。在某些情况下，患者可能会出于成本或其他原因要求停用DMab［4］。

参与DESIRABLE 研究的59 名无OP 的RA 患者在停用DMab 2.5 年后，腰椎BMD 降至基线水平。停用DMab 后CTX-Ⅰ水平升高，比基线平均增加37.7%，但大多数患者的水平在参考范围内［36］。治疗期间和停药后的ES 没有显着差异，但停药后的数值增加。与疾病活动未缓解的患者相比，缓解患者的ES 进展显著降低［36］。故而，无OP 的RA 患者，可以试着停用DMab。停药前和停药后高DAS28-CRP、停药后高CTX-Ⅰ以及治疗中mTSS 和JSN 评分进展，与停药后骨侵蚀的进展显著相关，由于停药后骨侵蚀可能会进展，因此应考虑定期进行放射学检查以监测骨侵蚀 变化［36］。

一部分之前接受过DMab 治疗的患者停药后发生椎体骨折（vertebral fractures，VF）的风险增加，这种骨折通常是多发性的，并且可能在最后一次注射药物后八个月内发生［37］。

通过跟踪1 001 名FREEDOM 试验中随机分配的参与者，发现停用DMab 3 个月后骨转换标志物增加，6 个月达到基线水平以上，12 个月后BMD 降至基线水平，VF 发生率增加至未治疗水平，从治疗期间的每100参与者年1.2 例增加到7.1 例［38］。可发生多处椎体骨折，其中有VF 病史的患者风险最大［38］。建议开始DMab治疗前，临床医生应告知患者坚持用药，不要在没有医疗咨询的情况下停药［37］。

停用DMab的患者应迅速过渡到另一种抗骨吸收药物的治疗［38］，使用双膦酸盐可以降低这种风险［4，37，39］。有些临床研究正在探索各种方法来减轻DMab 停药的影响，如唑来膦酸、阿仑膦酸、雷洛昔芬、骨化醇等［4］。对于肾功能不全、持续AFF 或顽固性ONJ 的患者，换用特立帕肽可能是一种治疗选择［40］。停用DMab 并在使用BPs 后骨量快速流失的患者，再次使用DMab 可能会恢复BMD［4］。

将BPs 转化为DMab 或特立帕肽，2 年内DMab 组的髋骨BMD 增加，而特立帕肽组没有变化［41］。特立帕肽和DMab 的联合治疗比单独使用任何一种药物的治疗增加的BMD 更高［42-43］。对于接受DMab 治疗后仍存在骨折高风险的患者，另一种选择是加用特立帕肽并继续使用DMab，但是，这种方法尚未经过测试［4］。

6 小结

DMab 对骨转换的长期抑制可使BMD 持续增加，骨折持续减少，并且长期使用，安全性良好。在RA 患者中同样可增加BMD，并且阻止骨侵蚀，降低骨折发生率，但是对炎症和疾病活动度没有影响。在联合使用csDMARDs 或bDMARDs 时，未观察到感染率的增加，耐受性良好，联合疗法或带来更好疗效。但应注意DMab 的副作用，应补充钙剂及骨化醇，检测血钙水平及肾功能等，警惕ONJ 及AFF 的发生。在停药时注意椎体骨折的发生，并建议转化使用双膦酸盐等药物。但该药物目前在中国的适应症为绝经期后女性，尚未广泛用于治疗伴有OP 的RA 患者，需要进一步的研究来建立最佳治疗方案，以确认DMARDs 和DMab 联合方案的长期安全性。