吉非替尼对老年晚期EGFR突变型非小细胞肺癌的疗效及对MMP-9、TIMP-1水平的影响

赵景景 谭于飞 李 玲 赵 兵

(ThePracticalJournalofCancer,2023,38:0156～0159)

非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80%～85%，其中，患者出现表皮生长因子受体(EGFR)的突变率高达40%～60%[1-2]。临床主要应用以铂类为基础的化疗方案对NSCLC患者进行，但有效率低至25%～35%，生存率较低，且大多数患者无法忍受不良反应。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是一种抗肿瘤的靶向药物，能选择性的作用在肿瘤细胞，且无不良反应[3-4]。研究发现，吉非替尼属于选择性的EGFR-TKI，在临床的应用主要是有化疗史或晚期NSCLC患者，抑制EGFR-TK、肿瘤的生长和转移，并阻碍生成血管，使癌细胞加速凋亡，同时，该药的起效比较迅速，患者在用药1周左右，症状得到缓解[5]。本研究对我院接诊的老年晚期EGFR突变型NSCLC患者采用吉非替尼进行治疗。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2019年1月至2021年1月接诊的110例老年晚期EGFR突变型NSCLC患者展开研究，按随机数表法，把患者均分为对照组和观察组，各55例。纳入标准：①患者均确诊为晚期EGFR突变型NSCLC[6]；②临床分期为ⅢB、Ⅳ期；③均知情本研究，且签署同意书。排除标准：①中途退出；②存在恶性肿瘤；③对本研究涉及药物过敏。观察组男性31例，女性24例；年龄66～75岁，平均(68.23±5.31)岁；临床分期：ⅢB期26例，Ⅳ期29例；淋巴结转移16例，无淋巴结转移39例；吸烟41例，不吸烟14例。对照组男性33例，女性22例；年龄67～76岁，平均(70.03±4.85)岁；临床分期：ⅢB 期24例，Ⅳ期31例；淋巴结转移18例，无淋巴结转移37例；吸烟40例，不吸烟15例。两组患者的性别、年龄、临床分期、吸烟史等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

患者在治疗前，均行肝肾功能、血常规和心电图等常规检查，待确认患者没有禁忌症后，再开始使用化疗药物进行治疗，同时，患者在化疗期间，常规给予利尿、水化治疗。

对照组静滴多西他赛(国药准字H20093092，浙江海正药业股份有限公司，规格：20 mg)+顺铂(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20010743，规格：20 mg)治疗，剂量均为75 mg/m2；观察组另加予口服250 mg吉非替尼(阿斯利康(无锡)贸易有限公司，国药准字J20070047，规格：0.25 g)，1次/d。两组治疗21 d为1个周期，持续治疗3个月。

1.3 观察指标

疗效评价标准[7]：完全缓解(CR)，治疗后患者病灶消失；部分缓解(PR)，治疗后患者病灶缩小30%以上；稳定(SD)，治疗后患者病灶出现缩小但低于30%；疾病进展，治疗后患者有新的病灶或病灶增加20%以上。总有效率=(CR例数+PR例数+SD例数)/总例数×100%。

分别在治疗前后，抽取5ml患者的康复静脉血，用离心机进行10 min离心处理，转速3000 r/min，然后分离血清，用酶联免疫吸附试验对MMP-9、TIMP-1、CYFRA21-1、CEA水平进行检测。

生存情况：随访并记录患者的半年、1年生存率和复发转移率。

不良反应：观察患者是否存在恶心呕吐、皮疹、贫血和腹泻等不良反应。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组疗效比较分析

观察组总有效率(92.72%)显著高于对照组(78.18%，P<0.05)，见表1。

表1 两组疗效比较(例，%)

2.2 两组治疗前后MMP-9、TIMP-1水平比较

治疗前两组MMP-9、TIMP-1水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组MMP-9、TIMP-1水平均显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后MMP-9、TIMP-1水平比较

2.3 两组治疗前后CYFRA21-1、CEA水平比较

治疗前两组CYFRA21-1、CEA水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组CYFRA21-1、CEA水平均显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后CYFRA21-1、CEA水平比较

2.4 两组生存情况比较

观察组半年、1年生存率显著高于对照组，复发转移率显著低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组生存情况比较(例，%)

2.5 两组不良反应情况比较分析

两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组不良反应情况(例，%)

3 讨论

近年来，由于大众生活水平逐渐改善，肺癌发病率呈上升趋势，最常见的是NSCLC，但由于早期症状较难诊断，多数患者在确诊时，已发展到晚期，致死率较高[8-9]。临床主要采取化疗对NSCLC患者进行治疗，顺铂属于非特异性的一种化疗药物，是NSCLC治疗的常用化疗药物，其可以通过对癌细胞DNA的合成进行干扰，而起到抗癌的效果，疗效确切，但是，顺铂的不良反应大，特别是晚期NSCLC老年患者免疫力低下，不能显着延长其生存时间[10-11]。所以，需要寻找一种更加安全有效的方法对患者进行治疗。

EGFR的酪氨酸激酶属于一种跨膜糖蛋白，由含有酪氨酸激酶的胞内结构区和胞外配体结合结构区组成，当配体和EGFR完全结合后，会引起受体发生二聚化，产生酪氨酸激酶，其结构区的磷酸化可刺激信号进行转导，使细胞快速分裂、增殖，促进肿瘤的进展[12-13]。研究发现，EGFR-TKI可抑制酪氨酸激酶区进行磷酸化，从而抑制信号进行转导，达到抑癌作用[14]。而吉非替尼属于EGFR-TKI，可以抑制EGFR的自磷酸化，从而对肿瘤细胞的正常增殖、凋亡、血管再生和侵袭等信号转导造成影响，具有抗肿瘤的作用[15]。

恶性肿瘤发生转移、浸润的过程十分复杂，肿瘤组织降解细胞外基质、基底膜，是肿瘤细胞的形成和转移的最关键步骤。研究发现，肿瘤的浸润和转移与MMP-9相关，其在I型胶原的作用下，对基底膜进行降解，控制肿瘤的侵袭；同时，TIMP-1属于MMP-9的一种特异性的抑制剂，两者结合后，能够对MMP-9活性进行抑制，最终抑制肿瘤教学侵袭、转移，并控制肿瘤发生进展，若肿瘤进展，MMP-9增加，TIMP-1随着增加，并参与到肿瘤的侵袭、转移当中[16]。

本研究对我院接诊的老年晚期EGFR突变型NSCLC患者给予吉非替尼治疗，结果显示，吉非替尼治疗患者的总有效率(92.72%)显著高于顺铂联合多西他赛治疗患者(78.18%)，MMP-9、TIMP-1水平均显著低于顺铂联合多西他赛治疗患者。以上结果的原因是：吉非替尼属于分子靶向剂，是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂，它可以选择性地与EGFR受体结合，以阻断酪氨酸激酶的活性，并预防肿瘤进行增殖，最终促进癌细胞的凋亡，提高疗效，降低MMP-9、TIMP-1水平。

CEA是一种糖蛋白(酸性)，能够促进血管生成，同时保护转移细胞，避免其死亡，利于恶性细胞的存活；CYFRA21-1是一种中间丝蛋白，参与了肿瘤细胞的分裂。CYFRA21-1、CE是肿瘤标志物，与肿瘤的负荷与转移密切相关，临床将其用于转移灶的预测。本研究结果显示，吉非替尼治疗患者的CYFRA21-1、CEA水平均显著低于顺铂联合多西他赛治疗患者，半年、1年生存率和复发转移率均显著低于顺铂联合多西他赛治疗患者，原因是吉非替尼的抗肿瘤作用更理想，明显减少了肿瘤负荷，从而降低CYFRA21-1、CEA水平。此外，本研究结果显示，应用吉非替尼和顺铂联合多西他赛治疗患者的不良反应总发生率差别不大，说明吉非替尼治疗的安全性较高，能够改善患者的预后。

综上所述，老年晚期EGFR突变型NSCLC应用吉非替尼治疗的效果显著，能够明显降低其MMP-9、TIMP-1水平，并改善预后，值得临床上应用及推广。