125I粒子条-门静脉支架联合经皮经肝曲张静脉栓塞预防肝细胞癌合并门静脉主干癌栓患者上消化道再出血

余佳泽，张子寒，周 馨，杨敏捷，马婧嶔，张 雯，刘清欣，罗剑钧，颜志平

(复旦大学附属中山医院介入治疗科 上海市影像医学研究所国家放射与治疗临床医学研究中心，上海 200032)

门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus, PVTT)是肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)侵犯血管的常见表现之一，约60%的HCC患者首诊时即合并PVTT,且PVTT是HCC复发、转移的危险因素[1]，累及肝门部和/或门静脉主干可显著加剧肝功能恶化，增加食管胃曲张静脉破裂出血风险[2]。本研究观察125I粒子条-门静脉支架植入联合经皮经肝曲张静脉栓塞(percutaneous transhepatic variceal vein embolization, PTVE)预防HCC伴MPVTT上消化道再出血的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2015年1月—2019年12月16例于复旦大学附属中山医院接受125I粒子条-门静脉支架植入联合PTVE治疗的HCC伴MPVTT患者。纳入标准：①年龄18～75岁；②明确诊断HCC伴MPVTT；③既往至少发生1次上消化道出血，且消化内镜提示食管胃静脉曲张。排除随访时间<1个月者。本研究经院伦理委员会审核批准(B2022-597R)。治疗前患者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 于超声引导下经皮穿刺肝内门静脉二级分支，之后交换6F Neff套件(Cook)。采用Cordis 4F VER导管于导丝引导下越过梗阻段至肠系膜上静脉或脾静脉，换入Cordis 4F猪尾巴导管行门静脉造影，测量门静脉梗阻段直径和门静脉压力，评估食管胃曲张静脉来源静脉。以微导管超选择插管，根据造影结果选用Cook弹簧圈和/或医用组织胶(北京康派特，按1∶2～1∶4比例与超液化碘油充分混匀)栓塞曲张静脉，以对比剂明显淤滞或反流为栓塞终点。根据门静脉梗阻长度评估所需植入的125I粒子(6711型，0.7 mCi，半衰期59.4天，组织半径17 mm，上海欣科医药)数目，经专用输送器将其连续封装于4F无菌医用导管制备125I粒子条；引入2条Terumo导丝，依次植入E-Luminexx自膨式裸支架(直径12 mm或14 mm、长度60～100 mm， Bard)和125I粒子条。之后复查门静脉造影，测量门静脉压力，最后以弹簧圈和/或医用组织胶封堵肝脏穿刺道。

1.3 随访及指标观察 治疗后每4～6周于门诊或通过电话进行随访，随访终点为患者死亡，对存活者截止于2022年11月17日。定期复查血常规、肝功能、肾功能及凝血功能，以腹部增强CT评估HCC原发灶及支架通畅情况；如肝内病灶仍有活性或出现新发病灶，且患者可耐受，则行TACE治疗，并以间接门静脉造影评估支架通畅情况。

随访期间以上消化道再出血为主要观察指标，支架通畅性及总体生存率为次要观察指标。上消化道再出血指治疗后再次发生上消化道出血，表现为呕血或黑便，且符合以下情况任一项：①需住院治疗；②需输血治疗；③血红蛋白下降≥30 g/L。支架通畅：增强CT或门静脉间接造影证实支架无狭窄或闭塞。

1.4 统计学分析 采用R 4.2.2统计分析软件。以Kaplan-Meier曲线分析治疗后上消化道出血率、支架通畅率及总体生存率。

2 结果

2.1 一般资料 16例中，男13例、女3例，年龄45～70岁、平均(55.6±8.3)岁；均有乙型肝炎病史，肝功能Child-Pugh分级A级10例、B级6例；肿瘤分期均为中国肝癌分期(China liver cancer staging, CNLC)Ⅲa期，其中11例肝内多发病灶，5例单发病灶；PVTT位于门静脉主干及右支9例，位于门静脉主干及左右支7例；既往增接受内镜下食管胃静脉曲张套扎术(endoscopic variceal ligation, EVL)、TIPS(图1)、部分脾脏栓塞术(partial splenic embolization, PSE)各1例，13例经保守药物治疗；2例因急性活动性出血、14例因二级预防而接受治疗。

2.2 治疗及随访 对16例均成功实施125I粒子条-门静脉支架植入联合PTVE(图1)。12例食管胃曲张静脉发自胃冠状静脉，1例发自胃短静脉，3例发自胃冠状静脉及胃短静脉；对6例仅以弹簧圈、5例仅以医用组织胶，对其余5例以弹簧圈联合医用组织胶予以栓塞。所有支架均充分覆盖门静脉梗阻段。于门静脉内植入15～30枚、平均(24.50±5.65)枚125I粒子。治疗前门静脉主干压力为(28.50±4.60)mmHg，植入支架后门静脉主干压力为(25.75±4.29)mmHg。

同期，患者均接受经导管肝动脉造影，7例发现合并肝动脉-门静脉瘘行栓塞治疗，其中3例同期行TACE，1例行TACE联合肝肿瘤微波消融术；4例患者仅接受TACE，4例接受TACE联合肝肿瘤微波消融，1例患者行PSE治疗。

治疗后随访15～1 620天，中位随访时间207天。根据125I粒子辐射场强分布软件(125I籽源辐射场计算软件，复旦大学附属中山医院)计算得出，随访期间内MPVTT的辐射剂量为24.56～153.40 Gy、平均(105.73±38.04)Gy。

2.3 不良事件 16例治疗后均出现不同程度短暂发热及上腹部疼痛，经对症治疗后均好转；未见严重治疗相关不良事件(如腹腔内出血、急性肝衰竭等)。

2.4 上消化道再出血 随访期间10例上消化道再出血，其中4例死亡、6例未再出血；中位再出血时间为185天；治疗后1、3、6及12个月累积无上消化道再出血率分别为87.50%、68.18%、53.03%及26.51%(图2A)。

2.5 支架通畅性 随访期间5例门静脉支架闭塞、11例支架均通畅，中位支架通畅时间为252天；治疗后1、3、6及12个月累积支架通畅率分别为100%、93.33%、84.00%及31.50%(图2B)。

2.6 总体生存率 随访期间14例死亡(死于HCC进展、肝衰竭各5例，消化道再出血4例)，患者中位生存时间为210天；治疗后1、3、6及12个月累积总体生存率分别为93.75%、74.04%、60.58%、13.46%(图2C)。

3 讨论

食管胃曲张静脉破裂出血是肝硬化HCC患者死亡的主要原因之一[3]。门静脉癌栓可明显升高门静脉压力，诱导或加重胃食管静脉曲张和潜在出血性并发症[4]。既往研究[5-6]报道，以阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗HCC后，消化道出血发生率为14.0%～25.2%，而既往出血史和血管侵犯均为消化道出血的主要独立危险因素。因既往食管胃曲张静脉出血相关研究通常不纳入MPVTT患者，现有针对MPVTT相关消化道出血的研究尚少。

图1 患者男，64岁，PVTT致TIPS支架狭窄而接受125I粒子条-门静脉支架联合PTVE A.TIPS后腹部增强冠状位MRI示门静脉主干及左右支癌栓形成(箭)； B.以球囊扩张TIPS分流道后行脾静脉造影，见门静脉主干闭塞，呈离肝血流，大量侧支循环开放； C.肝动脉造影图示肝动脉-门静脉瘘，经肝内分流道回流； D.行125I粒子条-门静脉支架植入联合PTVE，复查脾静脉造影图示门静脉呈向肝血流，支架显影良好，侧支循环未见显示； E、F.治疗后5个月腹部增强轴位CT图示TIPS分流道闭塞(E，箭)，门静脉支架通畅，其内未见明显充盈缺损(F，箭)

图2 16例HCC伴MPVTT患者经综合介入治疗后无上消化道再出血率(A)、支架通畅率(B)、总体生存率(C)Kaplan-Meier曲线

刘清欣等[7]发现，以125I粒子条联合门静脉支架及TACE治疗原发性HCC伴门静脉癌栓可明显抑制癌栓进展并改善肝功能。既往研究[8-10]报道，门静脉支架同步植入125I粒子条序贯TACE治疗HCC伴MPVTT后，上消化道出血相关死亡率为11.7%～36.4%。本组对16例HCC伴MPVTT实施125I粒子条-门静脉支架植入联合PTVE治疗，随访期间10例发生上消化道再出血，其中4例因出血而死亡，上消化道出血相关死亡率为25.00%(4/16)。

既往研究[11-13]报道，TIPS治疗HCC伴MPVTT后上消化道再出血率为5.0%～39.2%，患者平均中位生存时间为1.1～4.7个月，并未能显著延长患者生存期；其可能原因包括：TIPS后肝功能和肝脏血流动力学改变限制序贯TACE疗效[14]；经TIPS途径快速建立门静体通道具有潜在肿瘤全身播散风险[12]；PVTT进展严重影响分流道通畅性，影响TIPS疗效。本组16例随访期间10例出现上消化道再出血，治疗后1、3、6及12个月累积无上消化道再出血率分别为87.50%、68.18%、53.03%及26.51%，患者中位生存时间为210天。相较TIPS而言，125I粒子条-门静脉支架植入可改善梗阻段门静脉压力差，但并不能显著降低肝硬化相关门静脉压力，PTVE后新发侧支循环血管形成可能导致上消化道再出血发生，联合口服非选择性β受体阻滞剂或PSE减低门静脉压力可能有助于进一步预防再出血。

在支架通畅性方面，本组支架通畅中位时间为252天，稍低于本中心既往报道的9～13个月[15-16]。本组纳入的16例均有上消化道出血史，且部分合并肝动脉-门静脉瘘，虽同步经动脉途径予以栓塞，但来自肝动脉的高压血流可能影响门静脉支架通畅性。

综上所述，125I粒子条-门静脉支架联合PTVE对于预防HCC伴MPVTT患者上消化道再出血有一定疗效。但本研究为单中心回顾性分析，样本数小，且主要由操作医师根据经验选择栓塞材料，具有一定主观性，有待后续进一步完善。