TIPS治疗肝癌合并门静脉高压：应用与探索

李 肖，徐昊冉，骆银根

(国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院介入治疗科， 北京 100021)

我国是全球肝病负担最重的国家之一[1]。各种类型肝炎均可进展为肝硬化，进一步恶化可继发门静脉高压。“肝炎—肝硬化—肝癌”是肝癌[以下特指肝细胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)]的常见发病模式，超过90% HCC患者合并不同程度肝硬化[2]，HCC合并临床显著性门静脉高压的发生率达34%～75%[3-6]，而后者的存在显著降低外科或介入治疗HCC效果，严重影响预后[3-7]。

目前治疗HCC和门静脉高压各有其国际公认的指南规范，然而就如何治疗二者合并存在尚无明确指南。TIPS广泛用于治疗肝硬化门静脉高压所致急性/复发性曲张静脉破裂出血、顽固性腹腔积液、肝性胸腔积液和肝肾综合征等[8]。根据门静脉高压治疗相关指南[8-10]，除肝脏弥漫性肿瘤为绝对禁忌证外，仅将位于分流道的HCC作为TIPS的相对禁忌证，其余均非属明确禁忌。HCC患者多合并临床显著性门静脉高压，当药物和/或内镜治疗失败后，除TIPS外，其他治疗手段有限。国内外研究团队[11-22]已针对TIPS治疗HCC合并门静脉高压领域做了许多有益探索，但仍有许多问题值得深入探讨。

1 术前评估

TIPS治疗HCC合并门静脉高压前应进行充分评估，既要明确门静脉高压的风险分层，更要充分考虑肿瘤负荷和肝功能储备，确保在规范化治疗的同时兼顾个体化。

可参照欧洲Baveno共识评估门静脉高压，其最新版[9]指出，应以肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)作为门静脉高压风险分层的金标准，将HVPG≥10 mmHg定义为与预后显著相关的临床显著性门静脉高压；但多数可用于测量HVPG的方法有创，且具有操作者及设备依赖性等，使其临床应用受限，可采用部分间接指标如食管胃静脉曲张及脾大伴血小板降低(<100×109/L)等作为替代评估临床显著性门静脉高压。目前国内已有测量HVPG相关共识[23]。对于HCC合并门静脉高压群体而言，规范化测量HVPG将有助于临床评估、选择治疗方案和监测预后等。如何无创评估门静脉高压是目前的研究热点和难点，现已发现，血液标志物、超声弹性成像及影像学结合人工智能等均与HVPG具有明显相关性，但仍需进一步研究、论证后方可付诸临床应用。

评估HCC已有较具权威的相关指南，其中巴塞罗那临床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC)分期系统[24]应用广泛，该系统强调HCC患者是否合并临床显著性门静脉高压，且其严重程度直接影响治疗决策，并尤为注重评估肝功能储备情况以及导致肝功能恶化的原因。

2 适应证与禁忌证

TIPS可作为HCC合并门静脉高压患者接受肝移植前的桥接治疗、根治术(外科切除、局部消融)前的转化治疗、姑息治疗的联合治疗手段，其适应证和禁忌证见于《中国门静脉高压经颈静脉肝内门体分流术临床实践指南》[8]、Baveno Ⅶ共识[9]和美国肝病研究协会(American Association for the Study of Liver Diseases, AALSD)[10,25]相关指南。上述指南除将肝内弥漫性HCC作为绝对禁忌证、将位置影响建立肝内分流道的HCC作为相对禁忌证外，推荐在技术可行的前提下，以TIPS防治HCC合并门静脉高压及其并发症时，遵循与非HCC患者一致的原则。TIPS用于HCC患者时，在符合指南、规范要求的同时，还应充分结合医师自身经验和患者需求，综合考虑TIPS技术难度带来的风险与获益，建议邀请熟练掌握相关技能、具有介入操作经验的专科医师会诊，并由多学科共同决策。

3 应用策略

3.1 肝移植前桥接治疗 肝移植对于符合米兰标准的HCC合并门静脉高压患者是最佳选择[26]，但供体缺乏、肿瘤和门静脉高压进展等明显缩短患者移植等待生存时间，限制了其临床应用。作为肝移植前最常用的桥接治疗手段，TIPS可用于治疗急性静脉曲张破裂出血、腹腔积液等门静脉高压相关并发症和门静脉主干血栓，并可联合其他桥接治疗手段，如TACE、局部消融及放射治疗等降低肿瘤负荷，延长移植等待生存时间，增加获得肝移植的机会[21,27]。但由于存在TIPS后肿瘤出血、转移等风险，目前将TIPS用于治疗肝移植前HCC合并门静脉高压的相关研究尚少，有待更多高水平临床研究结果进一步观察。

3.2 根治术(肝切除术、局部消融)转化治疗 药物/内镜治疗急性曲张静脉破裂出血失败后，TIPS可作为转化治疗手段，为肝切除术争取机会。既往研究[3,7]认为合并临床显著性门静脉高压的HCC患者在肝切除术后肝衰竭发生率更高，长期预后更差。目前虽已不再将临床显著性门静脉高压视为肝切除术绝对禁忌证[28]，但仍应严格把控适应证，应于术前全面评估门静脉高压程度并给予适当处理，同时制定合理手术方案，避免大范围切除肝组织。

对于合并临床显著性门静脉高压的早期HCC，局部消融治疗可获得与肝切除术相当的疗效，且术后并发症发生率更低、住院时间更短[29]。TIPS可作为局部消融前的转化治疗手段，以降低门静脉压力，改善预后。多项研究[13,30]证实，TIPS与局部消融联合治疗HCC合并门静脉高压的安全性与有效性均较好。

3.3 与其他姑息治疗联合应用 多数HCC获诊时已是中晚期，多采用介入治疗、系统治疗等姑息性治疗手段。存在临床显著性门静脉高压与HCC患者TACE预后不良显著相关[4-6]，而反复TACE可加重门静脉高压[31]，故以TACE治疗HCC时，尤须重视控制门静脉高压及其并发症。制定具体治疗计划时，应全面考虑肿瘤体积、TACE预期效果、出血风险、腹腔积液风险和总体预后等多种因素。多项研究[17-18,32]发现，TIPS联合TACE治疗HCC合并门静脉高压在技术上可行且安全有效，但须考虑治疗顺序，如先行TIPS，则在肝内门静脉灌注减少的同时，将使肝动脉血供和肝动脉-门静脉分流代偿性增加，可能降低TACE效果并增加肝衰竭风险[33-34]；而先行TACE则可使瘤灶体积缩小，有利于减轻其对门静脉的压迫，或为建立分流道留出更多空间，于TACE后待肝功能恢复再行TIPS可能更为安全、有效，但存在治疗间期患者死于门静脉高压相关并发症进展的风险[35]。

HCC易侵犯门静脉引起门静脉癌栓(portal vein tumor thrombosis, PVTT)，导致门静脉高压进一步恶化而出现临床显著性门静脉高压；在无积极干预前提下，HCC合并PVTT患者中位生存期仅为2.7个月[20]。HCC合并PVTT相关临床显著性门静脉高压病程进展快，患者肝功能差、并发症多、治疗耐受性差，目前尚无标准治疗方法。多项研究[11-13]证实，TIPS用于治疗此类患者技术上安全可行，可有效控制门静脉高压相关症状，并可作为过渡治疗，为实施其他肿瘤相关治疗(如系统治疗及于门静脉植入放射性支架等)赢得机会。新近研究[20]发现，TIPS联合序贯性系统治疗可在有效控制曲张静脉再出血和顽固性胸/腹腔积液的同时显著延长患者生存时间。

4 争议焦点

4.1 安全性与有效性 TIPS术中穿刺针或分流道经过肿瘤可能导致肿瘤破裂或出血风险，但门静脉高压相关并发症(如急性曲张静脉破裂出血)往往更为危急。根据现有文献，TIPS用于治疗HCC合并门静脉高压患者急性曲张静脉破裂出血和顽固性腹腔积液及预防曲张静脉再出血等方面效果显著，总体风险可控；肿瘤破裂或出血主要与肿瘤负荷较大(如直径>10 cm或多结节)有关[11]，故术前严格把握适应证、详细评估、权衡手术风险与患者获益非常必要；遇操作困难时，可借助超声引导穿刺，亦可行直接门腔分流术或腹膜后脾肾分流术等，以降低或避免穿刺肿瘤可能带来的风险。

4.2 转移风险 TIPS穿刺针或分流道经过肿瘤是否增加HCC肝外转移风险是另一个关注焦点。ZHAO等[36]回顾性分析280例TIPS治疗HCC合并门静脉高压患者的效果，其中67例(23.93%)合并PVTT，9例(3.21%)分流道穿过肿瘤，TIPS后3例(1.07%)发生肺转移。一项多中心研究[19]纳入126例为预防HCC合并门静脉高压胃曲张静脉再出血而接受TIPS治疗的患者，其中35例(27.78%)合并PVTT，8例(6.35%)分流道穿过肿瘤，3例(2.38%)发生肺转移。目前已有数据显示HCC患者TIPS术后肝外转移发生率较低，且并无证据表明TIPS增加肝外转移风险；但这些数据多来自于回顾性研究，且无详细随访评估计划，有可能低估了HCC肝外转移发生率。

4.3 肝性脑病风险 门静脉高压患者TIPS术后肝性脑病发生率为10%～50%[37]；而在HCC合并门静脉高压患者中，TIPS术后肝性脑病发生率为10.6%～55.0%[11-13,17,22]，二者大致相当。

5 小结

HCC合并门静脉高压临床常见，病情相对复杂，在关注治疗HCC的同时防治门静脉高压及其相关并发症亦属关键。TIPS治疗HCC合并门静脉高压相关并发症安全、有效，可作为过渡治疗方法，为抗肿瘤治疗争取时间和机会，也可为手术治疗保驾护航。现有研究多为回顾性观察，以混合指征(如食管胃静脉曲张破裂出血、顽固性腹腔积液和肝性胸腔积液等)进行评价，且多无规范随访计划，缺乏高质量前瞻性临床数据的支持。未来应根据BCLC分期、HVPG及临床症状等对患者进行分层，设定TIPS与其他抗肿瘤治疗的优先顺序，进行有/无TIPS、有/无HCC或TIPS与其他治疗等的对比研究，以进一步明确可自TIPS 获益人群。