乌司他丁对老年体外循环瓣膜置换患者肺的保护效果

代树丽 张红 邓合勇

(1遵义医科大学，贵州 遵义 563000；2遵义市第一人民医院；3遵义医科大学附属医院)

体外循环(CPB)是心脏手术过程中重要的辅助手段，可暂时取代心肺功能，使手术顺利完成〔1〕。但CPB过程中血液与管道、CPB设备等接触，极易引起炎症反应过度激活，引发多种并发症，其中肺损伤较为常见，严重时可危及患者生命〔2〕。因此，肺保护是目前CPB过程中的研究重点。乌司他丁(ULI)是一种糖蛋白，可抑制多种蛋白酶活性，解除水解酶对组织的损伤；其还可抑制多种炎症因子表达，减轻炎症反应〔3〕。有研究指出，ULI可通过抑制肺部炎症因子释放，减轻炎症损伤，起到肺功能保护的作用〔4〕。本研究将ULI应用于老年CPB瓣膜置换患者中，旨在观察ULI对肺的保护效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究经医院医学伦理委员会审核批准。取2019年1月至2021年1月择期行CPB瓣膜置换术的102例老年患者为研究对象，依据住院病历号将其分为对照组与观察组各51例，患者家属均签署知情同意书。纳入标准：(1)符合瓣膜置换术指征：①经冠脉造影检查显示2支及以上狭窄病变>70%，②6 h以内急性心肌梗死，③室壁瘤形成、室间隔穿孔、二尖瓣乳头肌断裂等心肌梗死并发症，④经皮冠状动脉腔内血管成形术(PTCA)意外，需行冠状动脉搭桥术；⑤左主干或左主干等同病变；(2)美国麻醉医师协会(ASA)〔5〕分级为Ⅱ～Ⅲ级；(3)凝血功能正常。排除标准：(1)近3个月有心肌梗死发作史或心脏手术史；(2)入组前有长时间使用阿片类药物或安定类药物史；(3)对试验药物过敏；(4)合并严重呼吸系统疾病或肝肾功能障碍；(5)合并肺结核、肺部感染、严重慢性支气管炎。观察组中男28例，女23例；年龄60～76岁，平均(68.15±3.09)岁；体重指数19～26 kg/m2，平均(22.03±1.14)kg/m2。对照组中男27例，女24例；年龄60～75岁，平均(68.21±3.13)岁；体重指数19～27 kg/m2，平均(21.95±1.18)kg/m2。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 两组均于全麻CPB下行瓣膜置换术，均采用相同手术流程及术中用药。CPB操作步骤：(1)建立CPB前，给予3 mg/kg肝素钙(成都市海通药业，国药准字H51021394，规格：2 ml∶1万单位)静脉输注，发挥抗凝作用；(2)采用Stockert Ⅲ型(德国STOCKERT)CPB机、HILITE 7000成人型(德国 MEDOS Medizintechnik AG)膜式氧合器、SY-1成人型微栓过滤器(天津市塑料研究所)行非搏动性灌注；(3)观察组在预充液中加入2万单位/kg ULI(广东天普生化医药，国药准字H20040506，规格：10万单位)，对照组加入等量生理盐水；(4)于主动脉根部连续灌注晶体高钾停跳液(4℃)进行心搏停跳；(5)于浅低温下进行CPB，鼻咽温度32～35℃，灌注压50～80 mmHg，灌注流量2.2～2.6 L/(min·m2)，血细胞比容25%～30%，二氧化碳分压(PCO2)35～45 mmHg，中心静脉压0～5 mH2O；(6)最后以机体循环稳定为CPB的停止标准。

1.3观察指标 (1)呼出气冷凝液(EBC)中炎症因子：分别于气管插管时(T0)、停止CPB时(T1)、手术结束时(T2)、术后4 h时(T3)采用干燥灭菌螺纹管收集两组呼出冷凝液标本，采用酶联免疫吸附试验检测EBC中白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α水平。(2)肺功能指标：分别于T0、T1、T2、T3时采集两组静脉血1 ml，采用RAPIDLab 348EX型血清分析仪(西门子)检测肺泡-动脉血氧分压差(A-aDO2)，并计算呼吸指数(RI)；采用Sirius型麻醉机，检测两组肺静态顺应性(Cst)。(3)呼吸支持时间及拔管时间：记录呼吸支持及拔管时间。

1.4统计学方法 采用SPSS25.0统计学软件，计量资料均经Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布的计量资料组间用独立样本t检验，组间多时点比较采用重复度量方差分析检验；计数资料采用χ2检验。

2 结 果

2.1两组不同时间EBC中炎症因子水平比较 两组T0时EBC中IL-6、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；T1、T2、T3时两组EBC中IL-6、TNF-α水平均高于T0时，但观察组低于对照组，两组组间、时点、组间与时点交叉相比，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2两组不同时间肺功能指标比较 两组T0时Cst、A-aDO2、RI比较，差异无统计学意义(P>0.05)；T1、T2、T3时A-aDO2、RI均高于T0时，但观察组低于对照组，两组组间、时点、组间与时点交叉相比，差异有统计学意义(P<0.05)；两组T1时Cst升高，T2、T3时Cst下降，但观察组T2、T3时Cst高于对照组，两组组间、时点、组间与时点交叉相比，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组不同时间EBC中炎症因子水平及肺功能指标比较

2.3两组呼吸支持时间及拔管时间比较 观察组呼吸支持时间〔(8.62±2.07)h〕、拔管时间〔(12.53±2.68)h〕均显著短于对照组〔(12.16±3.29)、(16.57±3.14)h；t=6.502、6.976，均P<0.001〕。

3 讨 论

肺功能损伤是老年CPB瓣膜置换患者术后较为常见的并发症，CPB过程中可激活机体补体系统，活化白细胞、中性粒细胞等炎性细胞，再灌注时，炎性细胞可黏附于内皮细胞表面，不断聚集，上调黏附分子表达，致使大量炎性细胞因子、趋化因子、氧自由基释放，逐渐加重炎症反应，增加肺血管通透性，进而引发肺水肿，损伤肺功能，延长瓣膜置换术患者住院时间，增加病死率〔6，7〕。因此，及时采取有效的干预措施维护老年CPB瓣膜置换患者肺功能，对改善患者预后具有重要意义。

ULI属蛋白酶抑制剂，不仅可阻断蛋白酶通路，减轻其对组织的损伤，还具有良好抗炎特性。既往ULI主要应用于急性胰腺炎、烧伤、浓毒症、休克等危重症患者中，可有效降低患者炎症反应，减轻组织损伤〔8，9〕。研究指出，ULI在CPB心脏手术患者中具有良好应用效果〔10〕。由此，推测ULI治疗或可改善老年CPB瓣膜置换患者预后情况。

EBC检测技术是一种评价气道炎症反应、氧化应激程度、肺功能变化的有效方法，具有操作简单、重复性好、无创的优势，可在不干扰气道病理及生理状态获得检测结果〔11〕。IL-6是参与CPB期间炎症反应的重要细胞因子，其水平可准确反映CPB时全身炎症反应程度，其过度表达可导致肺组织损伤〔12〕。TNF-α在炎症级联反应中具有核心作用，可上调多种促炎因子表达，进而损伤患者肺功能〔13〕。本研究结果显示，ULI可降低老年CPB瓣膜置换患者EBC中炎症因子水平，减轻炎症损伤。分析其原因，ULI可有效释放溶酶体酶，稳定单核细胞，抑制炎症因子表达，进而起到抗炎的作用。周荣胜等〔14〕研究表明，ULI可有效减轻CPB患者机体炎症反应，与本研究结果相似。

有诸多报道指出，ULI在预防手术刺激所导致的肺组织与机体细胞损伤中具有一定作用〔15，16〕。Cst是评估肺通气功能、反映肺组织弹性的关键指标；其水平异常降低则提示肺通气功能及肺组织弹性变差；A-aDO2、RI是反映肺换气功能与肺泡氧合功能的重要指标，二者水平异常升高，则表明肺功能降低〔17〕。本研究结果表明，ULI在维持老年CPB瓣膜置换患者肺组织弹性、保护肺功能方便具有良好作用。究其原因，在CPB治疗过程中ULI可减少钙离子内流及氧自由基释放，维持钙离子平衡，阻断钙离子超载所致的兴奋性氨基酸(EAA)蓄积与释放，避免该因素导致的肺组织损伤；同时ULI还可增加一氧化氮浓度、水解酶活性，发挥器官保护作用，进一步减轻肺损伤，维护肺功能〔18〕。此外，本研究结果还显示，使用ULI的老年CPB瓣膜置换患者呼吸支持时间及拔管时间更短。其原因主要是由于使用ULI的老年CPB瓣膜置换患者肺功能损伤较小，术后恢复较快，从而缩短呼吸支持及拔管时间。但本研究也存在一定局限，仅对首次呼吸支持及拔管时间进行统计，未统计拔管后发生呼吸衰竭再次进行呼吸支持的情况；此外未长期随访患者出院后并发症及病死率情况，未来可进一步完善研究。