辅助化疗对合并脏层胸膜侵犯的IB期非小细胞肺癌的疗效分析

池强伟，赵畅

肺癌目前仍是世界范围内最常见的癌症之一，其发病率和死亡率均位于所有癌症首位[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%，其病理亚型主要包括腺癌和鳞状细胞癌[2]。对于早期NSCLC而言，手术切除能明显改善疾病预后，但仍有约30～75%的患者术后发生局部复发或全身转移[3-4]。接受术后辅助化疗对改善该部分患者的预后具有积极作用。脏层胸膜侵犯（VPI）作为NSCLC的不良预后因素，参与决定肿瘤T分期，能使IA期肺癌（肿瘤大小≤3cm）升至IB期。合并VPI状态（PL1或PL2）的IB期NSCLC术后是否需接受辅助化疗仍存在争议。最新国际指南认为合并VPI的IB期NSCLC可以考虑进行术后辅助化疗，但未明确指出是否合并VPI就必须接受化疗[5]。同时，既往也有研究报道，无论肿瘤大小，合并VPI的IB期NSCLC均无法从术后辅助化疗中获益[6]。

因此，本研究基于监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库，研究该数据库大样本的临床预后数据，使用科学合理的统计学方法探讨辅助化疗与合并VPI的IB期NSCLC术后生存的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 使用SEER＊Stat 8.4.0软件检索并下载肺癌患者的临床病理及预后数据。入组标准：（1）诊断时间从2010年至2018年；（2）接受手术切除；（3）根据第八版TNM分期为IB期（T2aN0M0）且合并有VPI状态（程度为PL1或PL2）。排除标准：（1）肺癌非第一原发肿瘤；（2）缺少临床病理特征数据；（3）缺失完整随访数据且随访时间小于3个月。纳入患者的一般资料，包括年龄、性别、种族、婚姻、肿瘤病理类型、分化程度、肿瘤大小、VPI状态、手术方法、化疗、放疗及预后数据，以总生存期（OS）作为评价指标来评估患者的预后。本研究所使用的数据为可公开获得的回顾性研究资料，不涉及患者隐私。

1.2 方法 最终纳入的患者根据是否接受术后辅助化疗分为化疗组和非化疗组。由于回顾性队列的固有缺陷，两组患者的人口统计学和临床病理学特征不平衡。为平衡组间差异，使用1∶1最近邻匹配算法在两组患者之间进行倾向评分匹配（PSM）。使用单因素和多因素生存分析筛选预后相关的独立风险因素，并建立和验证预测合并VPI状态的IB期NSCLC预后的列线图，使用Bootstrap重抽样法计算该列线图的一致性指数（C-index）。

图11 PSM后辅助化疗与合并VPI的ⅠB期NSCLC患者OS的单因素生存分析

1.3 统计方法所有的统计分析均在R 4.2.0软件中完成。通过MatchIt程序包[7]进行1∶1最近邻匹配算法完成PSM。采用Pearson卡方检验计算组间分类变量的差异。使用survival、survminer程序包采用Kaplan-Meier法构建生存曲线，并用log-rank检验比较两组OS差异。使用rms程序包建立Cox比例风险模型进行单因素和多因素分析筛选独立预后因素，单因素分析中P值＜0.1的变量被纳入多因素分析中。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床特征 共纳入3 277例合并VPI状态的IB期NSCLC患者，临床特征资料见表1。PSM前两组患者除种族、肿瘤大小之外的变量均不平衡；PSM后两组患者的基线资料均衡，具有可比性，见表1。PSM前辅助化疗能使术后患者获得更好的OS（P=0.019），而经PSM平衡基线差异后，两组患者术后OS的差异无统计学意义（P=0.64），见封三彩图10～11。

图10 PSM前辅助化疗与合并VPI的ⅠB期NSCLC患者OS的单因素生存分析

表1 PSM前后的合并VPI的IB期NSCLC患者临床基线资料 例

2.2 Cox风险比例模型建立 单因素分析显高龄[≥65岁，HR：1.59（1.22～2.06），P＜0.01]、组织学类型为鳞癌[HR：1.82（1.31～2.56），P＜0.01]、较差的分化程度[HR：1.86（1.04～3.33），P＜0.05]、接受放疗[HR：1.70（1.18～2.44），P＜0.01]与合并VPI状态的IB期NSCLC患者更差的预后相关；而种族为其他[亚裔或印度裔等，HR：0.58（0.34～0.99），P＜0.05]、接受肺叶切除术[HR：0.53（0.39～0.71），P＜0.01]的患者术后有更好的预后，见表2。

表2 PSM后的合并VPI的IB期NSCLC患者OS的单因素和多因素Cox分析

将上述变量纳入多因素分析后显示，高龄[≥65岁，HR：1.41（1.076～1.85），P=0.01]、组织学类型为鳞癌[HR：1.46（1.03～2.08），P＜0.01]、接受放疗[HR：1.52（1.04～2.23），P=0.03]是合并VPI状态的IB期NSCLC患者预后的独立危险因素；同时接受肺叶切除术[HR：0.53（0.39～0.71），P＜0.01]为独立保护因素。术后接受辅助化疗在单因素和多因素分析中均未显示出与术后OS相关（P=0.64、0.68）。

2.3 列线图的建立 将Cox风险比例模型筛选出的独立预后因素可视化建立了列线图，见图1。该列线图C-index的计算结果为0.74（＞0.7），表示该列线图的区分度好，有临床价值。

图1 预测合并VPI的IB期NSCLC患者3年和5年OS的列线图

3 讨论

脏层胸膜是一种复合结构，由内至外分为肺实质表面的结缔组织层、弹性纤维层、内皮下的薄纤维结缔组织层和内皮细胞层[8]。VPI根据侵犯层次不同分为4个等级：（1）PL0：肿瘤侵犯结缔组织层未超越弹性纤维层；（2）PL1：肿瘤侵犯弹性纤维层未超越内皮层；（3）PL2：肿瘤超越内皮层侵犯至脏层胸膜表面；（4）PL3：肿瘤超越脏层胸膜表面侵犯至壁层胸膜[9]。PL1和PL2作为T2a的分期标准被写入第8版TNM分期。

既往有研究认为，脏层胸膜有非常丰富的淋巴管，在肺表面形成相互连通的网络，并穿透肺实质引流至肺门淋巴结。因此，VPI与局部复发和全身转移的风险增加有关[10,11]。同时，VPI对于肺癌患者术后预后的影响可能与肿瘤大小有关。Nitadori等[12]发现VPI不会影响肿瘤大小＜2 cm、淋巴结阴性的肺腺癌患者的术后OS和复发率。Martini等[13]通过对I期NSCLC患者的进行生存分析发现VPI与生存率无明显相关，但当肿瘤大小＞3 cm时VPI与生存有明显相关。David等[14]发现在肿瘤体积＜5cm的肿瘤中，VPI不会影响患者的OS或无病生存期（DFS），但VPI与肿瘤体积＞5 cm的淋巴结阴性肺癌患者更差的DFS显著相关。这些研究均提示VPI可能并不影响肿瘤体积较小的早期肺癌（如IB期）术后生存。本研究中入组的病例肿瘤大小均＜4 cm，生存分析也同样显示出肿瘤大小（≥3cm vs＜3cm，P=0.22）未对生存产生影响。笔者推测过小的肿瘤大小可能会使VPI失去原有的侵袭能力，从而不影响生存。 术后辅助化疗的目的是消除微小残留病灶，减少肿瘤复发风险，改善患者生存率[15]。目前，合并VPI的IB期NSCLC患者术后是否接受辅助化疗仍存在争议。Zhang等[16]报道，辅助化疗不能改善IB和ⅡA期NSCLC患者术后的5年OS，但亚组分析显示肿瘤大小≥3 cm且合并VPI的IB期NSCLC能从术后化疗中获益。Xie等[17]发现IB期NSCLC不能从辅助化疗中获益，即使了合并VPI状态。本研究结果显示。PSM前生存分析显示出接受辅助化疗对术后生存有优势，但在PSM后，单因素和多因素分析均显示辅助化疗与术后生存不相关，这考虑是PSM前组间基线资料不平衡引起的。另外，本研究还发现高龄、组织学类型为鳞癌、接受放疗是合并VPI状态的IB期NSCLC患者预后的独立危险因素；同时接受肺叶切除术为独立保护因素，这与既往研究相符[18-20]。

同时，本研究还存在诸多局限性：首先，免疫及靶向治疗已经是肺癌治疗的重要组成部分，目前还未纳入SEER数据库，缺少这部分数据可能对研究造成重要影响；其次，SEER数据库中种族多为白人、黑人，亚洲人种较少，本研究所得出的结论可能不适用于我国人群。

综上所述，辅助化疗不能使合并VPI状态的IB期NSCLC患者术后生存获益，对这部分患者的临床治疗决策具有一定的参考价值。