埃克替尼与吉非替尼治疗EGFR突变型晚期肺腺癌的临床疗效比较

巫丽丽 朱莹丽 卓小露 黄莉捺 叶冬

作者单位：530021 南宁 1广西医科大学附属肿瘤医院综合内科；2广西医科大学第一附属医院内分泌科

约70%非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）确诊时已处于晚期[1]，其中肺腺癌是NSCLC中比例最高的病理类型。此外，10%～15%的欧美及30%～40%的亚洲NSCLC患者具有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变[2]。由于EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）对EGFR突变型NSCLC患者具有较好疗效和耐受性[3-5]，NCCN、ESMO、CSCO等指南推荐EGFR-TKI用于一线治疗EGFR突变型晚期NSCLC患者[6]。吉非替尼是临床上最先使用的第一代EGFR-TKI，埃克替尼是我国自主研发的第一代EGFR-TKI靶向药物，两者均可提高EGFR突变型晚期NSCLC患者的无进展生存时间（progression-free survival，PFS）[7]。但是，埃克替尼与吉非替尼在治疗EGFR突变型晚期肺腺癌的疗效和安全性仍然存在争议，尤其是药物不良反应方面争议较大[8]。本研究从临床疗效、药物不良反应、免疫功能等方面评价吉非替尼和埃克替尼两种EGFR-TKI药物，为EGFR突变型晚期NSCLC患者临床治疗方案的选择提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取广西医科大学附属肿瘤医院2012年1月至2019年12月收治的经病理活检证实为肺腺癌，基因检测结果为EGFR敏感突变，接受埃克替尼或吉非替尼治疗的患者资料进行回顾性分析。纳入标准：⑴年龄≥18岁；⑵至少有1个可测量的肿瘤病灶；⑶细胞学或组织学确诊为肺腺癌；⑷肿瘤TNM分期为Ⅳ期；⑸ECOG评分为0～3分；⑹EGFR敏感突变型；⑺使用靶向药物治疗至少4周，且未同时进行其他全身抗肿瘤治疗；⑻治疗前后均有影像学检查等结果以追踪评价疗效；⑼临床资料完整。排除标准：⑴合并有严重的脏器功能损害；⑵合并有精神系统疾病；⑶对EGFR-TKI药物过敏；⑷未遵医嘱服药或自行停药中断治疗者。本研究经广西医科大学附属肿瘤医院伦理委员会审核批准，患者知情同意。

1.2 治疗与分组

按照服用的EGFR-TKI药物不同分为2组，即口服盐酸埃克替尼组（生产厂家：贝达药业股份有限公司；生产批号：20160310；批准文号：国药准字H20110061）125 mg/次，3次/d；口服吉非替尼组（上市许可持有人：AstraZeneca AB，进口药品注册证号：H20171297）250 mg/次，1次/d。两组患者均接受4周以上治疗，且服用靶向药物至疾病进展或因毒副反应不能耐受。埃克替尼组和吉非替尼组平均用药时长分别为9.5个月和8.9个月，差异无统计学意义（P=0.064）。

1.3 评价指标

评价指标包括：⑴采用RECIST 1.1标准进行疗效评价，分为完全缓解（complete remission，CR）：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结短直径减少至＜10 mm；部分缓解（partial remission，PR）：靶病灶直径之和比基线水平减少≥30%；疾病稳定（stable disease，SD）：靶病灶直径之和减少＜30%或增加＜20%；疾病进展（progressive disease，PD）：靶病灶的直径之和增加≥20%或出现新病灶。治疗期间，每6～8周进行1次疗效评价，治疗结束/随访期每3个月进行1次疗效评价。以CR+PR计算客观缓解率（objective response rate，ORR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（disease control rate，DCR）；⑵记录患者死亡日期，计算PFS和总生存期（overall survival，OS），PFS定义为患者接受药物治疗开始至疾病进展或因任何原因死亡的时间，OS定义为患者接受药物治疗开始至因任何原因死亡的时间。首次随访于初次治疗后1个月进行，每3个月随访1次，随访截至2020年12月或患者死亡。⑶记录皮疹、肝功能损害、腹泻等药物不良反应，按照美国NCI制定的毒副反应标准（CTC第3版）评价毒副反应，分为0～4级共5个等级。⑷记录两组患者的细胞免疫指标，包括CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD4+/CD8+及自然杀伤细胞（natural killer cells，NK）；体液免疫指标，包括免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行数据分析。计量资料采用Kolmogorov-Smirnov检验进行正态性分析，结果显示均为非正态分布，故采用中位数（P25，P75）描述，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。分类资料以例数（百分数）描述，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用log-rank检验。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基线资料比较

本研究共纳入176例患者，其中埃克替尼组100例，平均年龄为（57.3±10.7）岁，范围：34～83岁，65岁以下患者占比为75.0%（75/100）；吉非替尼组76例，平均年龄为（57.0±10.8）岁，范围：31～80岁，65岁以下患者占比为75.0%（57/76）。对两组患者的性别、年龄、吸烟史、ECOG评分、是否脑转移、转移器官数和EGFR突变位点进行比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组患者的基线资料比较[n（%）]Tab.1 Comparison of baseline characteristics between two groups[n(%)]

2.2 两组患者的临床疗效比较

埃克替尼组ORR为60.0%（60/100），吉非替尼组ORR为63.2%（48/76），两组患者ORR比较，差异无统计学意义（P=0.670）。埃克替尼组DCR为94.0%（94/100），吉非替尼组DCR为92.1%（70/76），两组患者DCR比较，差异无统计学意义（P=0.621）。所有患者的中位PFS为9.4（95%CI：8.4～10.4）个月，埃克替尼组中位PFS为9.5（95%CI：8.7～10.3）个月，吉非替尼组中位 PFS为 8.9（95%CI：6.2～11.6）个月，两组 PFS比较，差异无统计学意义（P=0.064）。所有患者的中位OS为20.9（95%CI：18.0～23.8）个月，埃克替尼组中位OS为21.7（95%CI：18.4～25.0）个月，吉非替尼组中位OS为18.5（95%CI：15.4～21.6）个月，两组OS比较，差异无统计学意义（P=0.580）。见图1。

图1 接受埃克替尼治疗和吉非替尼治疗患者的生存曲线Fig.1 Survival curves of patients treated with icotinib and gefintinb

2.3 两组患者的用药安全性比较

埃克替尼组和吉非替尼组患者的主要药物不良反应为皮疹、腹泻、肝功能损害，不良反应发生比例相似，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。两组患者总体不良反应发生率比较，差异亦无统计学意义（31.0%vs34.2%，P＜0.05）见表2。

表2 两组患者治疗后的不良反应比较[n（%）]Tab.2 Comparison of adverse events between two groups after treatment[n(%)]

2.4 两组患者的免疫功能指标比较

埃克替尼组和吉非替尼组患者的细胞免疫指标（CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD4+/CD8+和NK细胞）比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。体液免疫指标比较中，吉非替尼组的IgG和IgA水平高于埃克替尼组（均P＜0.05），而IgM在两组之间的差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者的免疫功能指标比较Tab.3 Comparison of immune function indexes between two groups

3 讨论

肺癌是全球癌症发病率及死亡率最高的疾病[9]。EGFR-TKI疗效的早期试验分析表明，亚洲种族、女性、非吸烟状态和腺癌等临床特征可能与更高的疗效反应相关[10]。亚裔人群的EGFR突变率高于白种人[2]。研究表明亚裔患者对吉非替尼的客观反应与美国患者不同[11]，埃克替尼能高效特异性抑制EGFR酶活性，从而抑制癌细胞生长[12]。埃克替尼与吉非替尼具有相似的结构，本研究从临床疗效、不良反应及用药后免疫功能变化等对比分析这两种靶向药物，结果发现吉非替尼和埃克替尼在临床疗效和药物不良反应方面无明显差异，吉非替尼组用药后机体的IgG和IgA水平略高于埃克替尼组。

吉非替尼和埃克替尼均可作为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者首选方案[13]，患者可根据经济条件、药物的可及性、机体基础免疫状况进行选择。本研究中，应用埃克替尼或吉非替尼的两组患者ORR（60.0%vs63.2%）及DCR（94.0%vs92.1%）差异均无统计学意义，表明埃克替尼与吉非替尼治疗EGFR突变型晚期NSCLC的疗效相当，与国内研究[14]结果（ORR：埃克替尼组66.6%vs吉非替尼组59.1%；DCR：埃克替尼组85.7%vs吉非替尼组81.8%）类似。值得注意的是，本研究的DCR率更高，可能与患者基线特征如吸烟、脑转移、EGFR突变位点有关，后续仍需要更大样本量进行验证。

本研究应用埃克替尼或吉非替尼的两组患者的OS（21.7个月vs18.5个月）及PFS（9.5个月vs8.9个月）差异无统计学意义。国内外研究结果显示，作为一线用药的IPASS研究中，吉非替尼组中位PFS为9.5个月，中位OS为21.6个月[15]；CONVINCE研究中埃克替尼组中位PFS为11.2个月，中位OS为30.5个月[16]；二线用药的ICOGEN研究显示，埃克替尼组中位PFS为4.6个月优于吉非替尼组的3.4个月，埃克替尼组中位OS为13.3个月，与吉非替尼组的13.9个月无明显差异[8]。本研究为真实世界中EGFR突变型晚期NSCLC患者使用TKI的情况，包括一线用药或二线用药，结果显示OS及PFS并不劣于临床试验的结果。同时包含一线及二线用药的类似研究结果显示埃克替尼组与吉非替尼组的PFS（8.4个月vs10.6个月），OS（13.3个月vs13.9个月）[8]与本研究结果较为相似，但与之相比本研究OS更长，主要原因可能是本研究中使用多种方案治疗的患者比例较高，如多方案化疗、脑部放疗、局部治疗等，这些治疗均不同程度的延长了患者的生存期。两组患者总体不良反应发生率（埃克替尼组31.0%vs吉非替尼组34.2%）比较，差异无统计学意义，大多数不良反应为1～2级，最常见不良反应为皮疹、腹泻和肝功能损害，与既往研究结果类似[8，17]。此外，本研究还发现吉非替尼组的IgG和IgA水平略高于埃克替尼组。IgG和IgA可反映机体体液免疫的水平，与肿瘤的发生发展密切相关[18]，但IgG和IgA受多种因素的影响，尚需多中心研究或更多患者数据结果证实。

本研究也有一定局限性：⑴本研究为回顾性研究，因此研究的结论仍需多中心、前瞻性队列研究进行验证；⑵本研究探讨埃克替尼与吉非替尼对EGFR突变型肺腺癌患者机体免疫功能的影响时，免疫指标仅选择用药后一个时间点的数据，如能分析患者用药前及用药后的变化，结论将更加客观；⑶本研究为肺腺癌患者真实世界诊疗的数据，虽然能真实反映临床结果，但是无法很好地均衡两组间的混杂因素，可能会对结果产生一定影响。

综上，本研究发现EGFR突变型晚期肺腺癌患者应用埃克替尼和吉非替尼治疗的临床疗效相当，且耐受性较好，是安全有效的药物。两种药物对机体细胞免疫和体液免疫IgM的影响无明显差异，患者经吉非替尼治疗后机体IgG和IgA水平略高于埃克替尼组。对于EGFR突变型晚期肺腺癌患者，可根据药物的可及性、机体免疫状态选择埃克替尼或吉非替尼。