中西医结合治疗对乳腺癌术后化疗置管合并深静脉血栓患者凝血功能的影响

支颖川，闻作川

1 首都医科大学大兴教学医院中医科，北京 102600

2 首都医科大学大兴教学医院胸血管外科，北京 102600

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤。近年来，全球女性乳腺癌的发病率和病死率呈现逐年上升的态势，截至2040年，预计中国乳腺癌新发病例数和死亡病例数均高于其他亚洲国家，其中，新发病例数将达到49.1万例，死亡病例数将增至17.6万例[1]。术后化疗是乳腺癌综合治疗的重要手段之一，可提高生存率，降低复发率及病死率。经外周置入中心静脉导管（peripherally inserted central venous catheter，PICC）具有一次置管成功率高、操作简便、使用安全、留置时间长等特点，在乳腺癌化疗患者中的应用具有一定优势，但也存在一些并发症，其中，上肢深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）是临床上最常见、最严重的并发症之一[2-3]。近年来，中医药内治法具有用法简便、高效、价廉的特点，强调辨证论治与专病专方，通过调控信号通路干预机体内炎症因子的形成，抑制机体内血小板的活化，从而达到抑制血栓形成的目的[4-5]。血府逐瘀汤源于清代名医王清任所著的《医林改错》，具有活血化瘀、行气止痛的功效，对气滞血瘀相关疾病的疗效显著，在DVT患者后期血管的重建中发挥重要作用，对减少DVT形成具有重要意义，与单纯常规西药相比，血府逐瘀汤及其他剂型（如丸剂、片剂、胶囊、口服液）与常规西药联合治疗对于预防DVT形成具有明显优势[6]。本研究通过观察血府逐瘀口服液联合常规西药治疗乳腺癌术后化疗置管合并DVT患者的疗效及对凝血功能的影响，旨在为临床治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年2月至2021年12月首都医科大学大兴教学医院收治的女性乳腺癌术后化疗置管合并DVT患者的临床资料。纳入标准：（1）首次置入PICC的乳腺癌术后患者；（2）经彩色多普勒超声检查确诊为DVT；（3）生存期＞6个月；（4）临床资料完整。排除标准：（1）合并心、肝、肾等器官严重疾病，脑血管疾病，内分泌系统疾病；（2）穿刺部位感染；（3）有血管外科手术史；（4）有出血倾向、凝血机制障碍；（5）1个月内服用扩张血管、激素类药物。根据纳入、排除标准，最终共纳入100例女性乳腺癌术后化疗置管合并DVT患者，根据治疗方式的不同将患者分为对照组（皮下注射低分子肝素钠注射液）和观察组（在对照组的基础上口服血府逐瘀口服液），每组50例。观察组中，年龄31～75岁，平均（46.56±6.86）岁；手术方式：乳腺癌根治术29例，保留乳房的乳腺癌切除术21例；PICC位置：左侧20例，右侧30例；PICC置入静脉：贵要静脉45例，其他5例。对照组中，年龄29～76岁，平均（47.23±3.72）岁；手术方式：乳腺癌根治术32例，保留乳房的乳腺癌切除术18例；PICC位置：左侧22例，右侧28例；PICC置入静脉：贵要静脉43例，其他7例。两组患者的年龄、手术方式、PICC位置比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者皮下注射5000 IU低分子肝素钠注射液，每天1次，7 d为1个疗程，共治疗2个疗程。观察组在对照组的基础上空腹服用血府逐瘀口服液，每次20 ml，每天3次，7 d为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.3 观察指标及判定标准

比较两组患者的治疗有效率、临床症状严重程度、凝血功能指标、患肢周径差值、药物不良反应发生情况。（1）治疗效果判定：治疗后，应用便捷式彩色多普勒超声诊断仪测量患者的上肢DVT再通情况，分为溶解、部分溶解、未溶解。治疗有效率＝（溶解+部分溶解）例数/总例数×100%。（2）临床症状严重程度：对患肢疼痛、沉重酸胀等主观症状进行评分，评分范围为0～10分，分数越高提示临床症状越严重。（3）治疗前和治疗1个疗程结束后采集患者清晨空腹静脉血，置于含有抗凝剂的采血管内充分摇匀，应用全自动凝血分析仪检测凝血功能指标，包括活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、D-二聚体（D-dimer，D-D）水平、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）水平。（4）患肢周径差值：测量患者患肢的肘上10 cm处、肘下10 cm处周径减小值。（5）安全性：记录并比较两组患者治疗期间药物相关不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

应用SPSS 20.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果的比较

观察组患者的治疗有效率为94.0%（47/50），高于对照组患者的80.0%（40/50），差异有统计学意义（χ2＝4.332，P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者的治疗效果[n（%）]

2.2 临床症状评分的比较

治疗前，两组患者患肢的疼痛、沉重酸胀症状评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者患肢的疼痛、沉重酸胀症状评分均低于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，观察组患者患肢的疼痛、沉重酸胀症状评分均低于对照组患者，差异均有统计学意义（t＝10.003、13.313，P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者临床症状评分的比较（±s）

表2 治疗前后两组患者临床症状评分的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

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2.3 凝血功能指标的比较

治疗前，两组患者的APTT、PT、D-D水平、FIB水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的APTT、PT均较本组治疗前延长，D-D、FIB水平均较本组治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，观察组患者的APTT、PT均明显长于对照组患者，D-D、FIB水平均明显低于对照组患者，差异均有统计学意义（t＝9.484、8.857、10.269、4.678，P＜0.01）。（表3）

表3 治疗前后两组患者凝血功能指标的比较（±s）

表3 治疗前后两组患者凝血功能指标的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

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2.4 患肢周径差值的比较

治疗前，两组患者的患肢周径差值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的患肢周径差值均较本组治疗前缩小，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，观察组患者患肢肘上10 cm处、肘下10 cm处的周径差值均小于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表4 治疗前后两组患者患肢周径差值的比较（cm，±s）

表4 治疗前后两组患者患肢周径差值的比较（cm，±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

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2.5 安全性的比较

两组患者均未发生严重不良反应。对照组中，3例患者注射部位出现瘀点，1例患者出现皮肤红疹；观察组中，1例患者注射部位出现瘀点，1例患者出现恶心，1例患者皮肤出现红疹。两组患者的不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

PICC是经外周静脉穿刺将导管尖端位于上腔静脉的深静脉置管技术，可以长期为肿瘤患者的治疗提供静脉通道，减少反复静脉穿刺带来的痛苦及化疗药物对血管内膜的刺激，广泛应用于肿瘤的化疗中。但由于肿瘤发病率的升高和PICC的广泛使用，继发性上肢DVT的发病率逐渐升高[7-8]，主要机制如下：水、电解质的流失导致血液黏稠度增加，同时上肢活动减少，血流减慢[9]；化疗药物造成机体凝血系统及纤溶系统失衡而使血液处于高凝状态；肿瘤患者机体的凝血与抗凝血平衡紊乱而使血液处于高凝状态[10]；PICC置管可机械性损伤血管内膜，引起局部血管内膜发生炎性反应，增加继发性上肢DVT形成风险[11]。

现代医学认为，静脉壁损伤、血流缓慢及血液呈高凝状态是DVT形成的3个基本因素。中医学将DVT归为股肿的疾病范畴，肢体气血运行不畅，气滞血瘀，瘀血阻于脉络，脉络阻滞不通，营血回流受阻，水津外溢，聚而为湿，而发本病[12]；湿、热、瘀、虚是其主要病理基础；脉络瘀血阻滞，湿热互结是其主要致病因素；活血化瘀是其基本治疗原则。《诸病源侯论》谓“脉痹，则血凝不流”。顾玉彪等[13]的研究认为DVT的基本病机为气虚血瘀，瘀阻脉络，气虚血少无以鼓脉，呈瘀血阻络之证。治疗当以益气、活血、化瘀为法。研究表明，活血化瘀类中药汤剂可以抑制血小板的聚集与血栓形成，抑制血小板活化，对凝血酶或凝血因子具有较好的活性作用，通过改善血液高凝状态从而改善微循环，加快血流速度，降低DVT的发生率，安全性高[14-15]。

血府逐瘀汤是中医学重要的理血代表方剂之一，其主要功效是活血祛瘀、行气止痛。血府逐瘀口服液由桃仁、红花、当归、生地黄、川芎、赤芍、牛膝、桔梗、柴胡、枳壳、甘草组成。桃仁、红花活血化瘀，养血活血，治其本；川芎活血行气，赤芍活血祛瘀，助其化瘀；配伍当归、生地黄达到活血、养血、滋阴之功效，使祛瘀而不伤正；柴胡、枳壳疏理肝气，疏解瘀滞，化瘀散结，使气行则血行；桔梗调理全身气机，载药上行，使药力达于胸中血府；牛膝引瘀血下行而通利血脉；甘草缓急，通百脉而调和诸药。诸药相合，构成理气活血之剂，瘀血得消，气郁得开，以活血化瘀而不伤正、疏肝理气而不耗气为特点，达到活血化瘀、祛瘀止痛的功效[16-18]。

本研究结果显示，观察组患者的治疗有效率高于对照组患者，临床症状改善情况优于对照组患者，患肢周径差值小于对照组患者，提示血府逐瘀口服液在提高静脉血管再通率、减轻疼痛感、促进肢体肿胀消退方面具有一定的优势。徐小生等[19]的研究认为血府逐瘀汤的活血与行气功效并用，活血而不耗血，行气而不伤阴，活血化瘀的行气功效大增，可以更加有效地减少DVT形成。胡广途等[20]的研究显示，通络化瘀方加减可明显缩小乳腺癌术后患肢周径，减轻患肢水肿症状，改善上肢功能。

PT和APTT是反映凝血机制的重要指标。FIB水平明显升高可促进血栓形成。D-D是反映机体血液高凝状态的重要指标，提示血栓前状态或血栓形成。本研究结果显示，治疗后，两组患者的APTT、PT均较本组治疗前延长，D-D、FIB水平均较本组治疗前降低，且观察组患者的APTT、PT均长于对照组患者，D-D、FIB水平均低于对照组患者，提示血府逐瘀口服液能够减轻乳腺癌术后化疗置管合并DVT患者的血液高凝状态，调节纤溶活性。陈慧等[21]的研究探讨了不同剂量血府逐瘀汤对三氯化铁所致大鼠颈总动脉血栓形成后抗凝血酶Ⅲ和蛋白C含量的影响，结果显示，血府逐瘀汤通过激活血浆抗凝血酶-Ⅲ途径灭活凝血因子，减少蛋白C消耗，促进蛋白C对凝血因子的灭活，增强血浆抗凝系统活性，从而发挥抗凝作用。谢义松等[22]的研究探讨了血府逐瘀汤对大鼠DVT形成的影响，结果显示，血府逐瘀汤在一定时间内能够促进血浆组织型纤溶酶原激活剂与组织型纤溶酶原激活剂抑制物生成，刺激抗凝血酶Ⅲ，缩短凝血时间，表明血府逐瘀汤在DVT形成的预防方面有一定的效果。

综上所述，与单纯低分子肝素治疗相比，血府逐瘀口服液联合低分子肝素对乳腺癌术后化疗置管合并DVT患者的治疗效果更好，能够有效缓解临床症状，减轻患肢肿胀，调节凝血纤溶状态，改善凝血功能，安全可靠，值得临床借鉴。