新型螺旋导流集成式膜式氧合器安全性及有效性评价——多中心随机对照临床研究

刘 锋，刘 燕，周荣华，武 婷，丁晓晨，杜中涛，魏新广，陈 瑾，韩云飞，汪 勃，罗 明，刘 婷，史国宁，纪振华，王 澍，侯晓彤

1 材料与方法

1.1 研究中心和实验设计 研究在首都医科大学附属北京安贞医院、武汉亚洲心血管病医院、四川大学华西医院及天津胸科医院4家医学中心同期进行。经各中心伦理委员会批准（首都医科大学附属北京安贞医院：（2019）器伦第（22）号；武汉亚洲心脏病医院：2019－YXGCP－020；四川大学华西医院：2019年临床试验（器械）审（53）号；天津市胸科医院：2019－010－01）后启动临床研究。本研究为多中心、随机、单盲、阳性平行对照试验。采用非劣效检验，参考《一次性使用膜式氧合器注册技术审查指导原则》［3］，并结合临床专家意见，预计对照组主要评价指标产品达标率为95%。本研究预期试验组的达标率与对照组相同，为95%；根据临床实践经验及临床专家意见，确定非劣性界值为10%。计算得到每组所需的最低样本量为75例，考虑可能出现约5%的脱落／剔除率，最终计划入组160例。

1.2 研究对象与入排标准 研究对象为需进行

CPB的心脏手术患者。符合入排标准的患者随机分为试验组与对照组。入选的患者必须同时符合下列所有标准：①体重＞10 kg的患者；②年龄1～70周岁的患者，性别不限；③诊断明确，首次择期拟在CPB下行心脏手术的患者；④获得受试者或其法定代理人签署的知情同意书。排除标准为：患者如果符合下列任一标准，则必须排除：①非首次心脏手术的患者；②孕妇或哺乳期女性；③预计CPB转机时间＜30 min的患者；④行不停跳CPB术的患者；⑤术前肝功能损害，丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、胆红素任意一项超过或等于实验室正常值上限的3倍；⑥术前肾功能损害：血清肌酐水平＞3.0 mg／dL（＞0.265 mmol／L），或正在接受血液透析治疗；⑦感染性心内膜炎未得到完全控制的患者；⑧各种原因引起的脑缺血或脑血管意外；⑨目前有活动性感染者、脓毒血症、术前1个月内有任何类型的严重感染性疾病；⑩有恶性肿瘤且不在缓解期；受试者存在高出血风险，或有出血倾向及凝血功能障碍的病史；血常规检测提示血小板计数低于100×109／L，或大于700×109／L，白细胞低于3×109／L；患者患有精神疾病，或任何将会干扰研究执行或研究结果解释的情况；研究者认为不适合参与研究的患者；采用中央随机化系统（交互式网络应答系统）对受试者进行随机入组，随机化控制的因素为体重（＜23 kg、23～40 kg、＞40 kg）。试验组使用螺旋导流集成式膜式氧合器，对照组使用进口膜式氧合器。

1.3 麻醉和手术方法 采用常规全麻及浅低温CPB，除膜式氧合器外采用相同的CPB设备及耗材，心肌保护采用HTK液或冷血灌注。降温期变温水箱温度设为30℃，复温期水温设为37.5℃，降温复温时，水温和鼻咽温的温差不超过10℃。使用混合氧通气，通气气血比为0.5～1∶1，氧浓度设置为≥40%。

1.4 标本采集和观察指标 两组均于麻醉后CPB前（T1）时段、升主动脉阻断后降温至最低鼻咽温（31.5±1.5）℃（T2）时段、开放升主动脉后至麻醉恢复呼吸前的CPB结束前（T3）时段和CPB手术结束12～24 h内（T4）抽取动脉血标本，测定血气分析、血常规；在T1～T3时间段检测游离血红蛋白含量；术前和T4时间段检测肝肾功能；以及采集CPB和升主动脉阻断持续时间、灌注流量、CPB期间降复温时间等数据。

1.5 氧合器评价指标

1.5.1 有效性评价 包括主要有效性评价和次要有效性评价。主要有效性评价指标为产品的达标率（定义为产品达标的受试者例数占全部受试者例数的比例）。产品达标（定义为在常规CPB操作条件下，其氧合性能、二氧化碳排除能力和变温能力满足临床评价要求）包括：①氧合性能：T2和T3时点动脉氧分压（PaO2）＞150 mmHg；②二氧化碳排出能力：T2和T3各时点动脉二氧化碳分压（PaCO2）≤45 mmHg；③变温能力评价标准：满足临床治疗需要。次要有效性指标评价两者降复温速率。

1.5.2 安全性评价 包括器械安全性指标和实验室检查，其中器械安全性指标包括：①CPB期间血库血液表面是否有持续较多气泡；②是否出现变温装置渗漏致水血混合；③是否出现中空纤维破裂致气血混合等情况。实验室检查包括两组相应时点游离血红蛋白增加率、白细胞上升率及血小板下降率及肝肾功能等。

1.1.1 水泥池 试验在武汉农业气象试验基地内的水泥池中进行。共用大小相等的18个2.0 m×3.0 m的水泥养殖池。每个池都设有进排水口，池内均养殖了虾藻，模拟虾苗生长的自然环境。

1.6 统计学方法 采用非劣效验证，主要有效性评价指标为产品达标率，设定非劣效界值为10%。组间比较定量变量采用两组独立样本t检验或者相应的非参数方法。具有统计意义的检验水准设定为双侧0.05。器械安全性事件的组间比较采用Pearson χ2检验或Fisher精确概率法。使用SAS 9.4进行统计分析。

2 结 果

2.1 患者一般情况及病种 所有受试者均签署了知情同意书，最终入组160例受试者，试验组和对照组各80例。159例（99.4%）受试者完成试验，对照组1例（0.6%）受试者退出试验。两组患者性别、年龄、身高、体重、体重指数等无统计学差异，两组人口统计学资料趋势基本一致。两组患者的既往史、病种与合并症等情况基本均衡，无脑血管意外、感染性心内膜炎、神经精神疾病史等情况。见表1。

表1 两组患者一般资料和疾病类型与合并症

2.2 器械使用情况分析 试验组及对照组均根据患者体重选择不同型号的膜式氧合器，两组受试者氧合器的使用型号情况基本均衡，见表2。

表2 患者体重与模式氧合器使用情况

2.3 术中观察指标 两组患者的手术时间、转机持续时间、升主动脉阻断时间、平均最高流量、最高泵压、降温初始水箱温度、复温初始水箱温度等均无统计学意义。两组一般观察指标基本均衡，详见表3。

表3 两组患者的术中观察指标

2.4 氧合器有效性评价 包括氧合性能、二氧化碳排出能力、变温能力、降复温速率。T1、T2和T3的PaO2试验组分别为（249.3±112.6）mmHg、（308.2±75.5）mmHg和（285.2±80.9）mmHg，对照组分别为（272.2±115.5）mmHg、（341.6±78.6）mmHg和（308.9±75.8）mmHg；PaCO2试验组分别为（36.3±6.6）mmHg、（35.3±4.9）mmHg和（33.2±5.6）mmHg，对照组分别为（36.0±6.4）mmHg、（37.1±4.6）mmHg和（35.3±4.4）mmHg，两组间无统计学差异。试验组及对照组有效性达标率见表4。

表4 两组有效性达标率对比［n（%）］

2.5 氧合器安全性评价

2.5.4 器械安全性评价 所有受试者试验期间均未发生血库血液表面有持续较多气泡、出现变温装置渗漏致水血混合、出现中空纤维破裂致气血混合、出现管路或壳体破裂、接口漏液及氧合器排气孔血浆渗漏等器械缺陷。

2.6 不良事件／严重不良事件 所有受试者试验期间均未发生微栓塞及低氧血症，炎症反应发生率试验组为2.5%（2／80），对照组为3.8%（3／79），两组无显著性差异（P＝0.681），无与氧合器研究相关的不良事件及严重不良事件。

2.7 实验室检查 血常规检查在T2、T3和T4时间段，白细胞相对T1改变百分比分别为：对照组（－40.8%、29.1%、145.3%），试验组（－29.5%、27.3%、163.4%）；血小板相对基线改变百分比为：对照组（－44.3%、－34.4%、－26.6%），试验组（－42.4%、－37.4%、－25.7%）；游离血红蛋白相对基线改变百分比为：对照组（235.9%、845.8%），试验组（219.9%、887.3%），均无统计学差异。炎症反应发生率试验组为2.5%（2／80），对照组为3.8%（3／79），两组无显著性差异（P＝0.681）。两组患者肝肾功能、血气、乳酸及游离血红蛋白等术前和术后实验室检查异常例数，由临床医师判别该异常是否具有临床意义，其例数和占比两组间比较均无统计学差异。见表5。

表5 两组患者肝肾功能、血气和游离血红蛋白的基线与术后变化对比［n（%）］

结果表明试验组和对照组在安全性方面无明显差异，国产与进口膜式氧合器具有相似的安全性。

3 讨 论

随着我国心血管外科的发展，我国年心血管手术量已达21万例，其中体外循环心脏手术量近16万例。氧合器质量的优劣可直接影响着心脏手术的成功与否，并与术后患者恢复的快慢及各种并发症的发生率有密切关系［4］。对高性能氧合器的要求为：①有效的氧合和排除二氧化碳能力；②符合临床要求的变温能力；③最小化预充量；④低阻力。将氧合器和微栓过滤器整合为一体式则是膜式氧合器的发展方向［5－6］。“螺旋导流集成式膜式氧合器”将传统分体式氧合室和变温室结构转变为一体式结构，并集成动脉微栓过滤器和负压辅助静脉引流功能［7］。一体式结构可以减少预充量和血液稀释，达到少血／无血预充，减少异体血输入和并发症。将动脉微栓过滤器整合到氧合室内，几乎不会增加氧合器自身预充量且容易排气，操作性好。

本次试验组在升主动脉阻断后降温最低点和CPB结束前（麻醉恢复呼吸前）时点的PaO2和PaCO2的达标率满足95%要求，手术后受试者的酸碱度、碱剩余、乳酸，其实验室检查结果未出现由正常或异常无临床意义转为异常有临床意义的变化趋势。降温速率及复温速率两组均无显著性差异。所有受试者顺利脱机，正常出院，因此，本次试验结果表明试验氧合器的气体交换能力及变温能力与进口膜式氧合器具有相似的有效性。

尽管CPB手术中，患者的血液破坏、炎症反应等与很多因素相关［8－9］，膜式氧合器仅仅是其中一环，但本研究仍然对这些指标进行对比研究。评价的安全性指标有血液破坏率（白细胞上升率、血小板下降率及游离血红蛋白增加率）、血生化、器械安全性、不良事件及严重不良事件。所有受试者均未发生微栓塞及低氧血症并发症；炎症反应发生率两组无显著性差异（P＝0.681）。

本次试验的安全性分析结果表明两组均未发生器械缺陷；整体不良事件发生率两组无显著差异，且两组均未发生与研究用氧合器相关的不良事件；实验室检查包括血常规检查、游离血红蛋白、肝肾功能指标、乳酸、酸碱度及碱剩余等两组基本均衡，试验结果表明试验组和对照组在安全性方面无明显差异，尽管没有对两组集成式氧合器的微栓子过滤效果进行精确测量，但围CPB期均未观察到明显动脉路气泡出现。与进口膜式氧合器具有相似的安全性。

4 局限性

由于产品和手术的自身特性，本次试验采用了单盲而非双盲的盲法设计，可能会出现少量的偏倚，在未来的研究中可以尝试采用双盲的盲法设计以进一步避免偏倚。

总之，试验结果表明，螺旋导流集成式膜式氧合器用于CPB心脏外科手术产品达标率不劣于对照组进口膜式氧合器。整体不良事件发生率两组无显著差异。两组均未发生与研究用医疗器械相关的不良事件。实验室检查两组基本均衡。试验结果表明螺旋导流集成式膜式氧合器与进口膜式氧合器具有相似的有效性和安全性，达到临床应用标准。