补肾类中药在转移性骨肿瘤治疗中的应用研究进展*

王俊涛，王泽坤，杨明明，郑玉玲

(1.河南中医药大学第一临床医学院,河南 郑州 450000；2.河南中医药大学，河南 郑州 450046)

转移性骨肿瘤是由原发于人体骨外其他组织、器官的恶性肿瘤，经血行传播或者淋巴传播转移至骨骼，或者直接侵犯至骨骼，并继续生长而形成。在所有恶性肿瘤发生转移的情况中，恶性肿瘤转移至骨的概率仅次于转移至肝和转移至肺[1]。在各种恶性肿瘤中，以乳腺癌、肺癌、前列腺癌发生的骨转移最为常见[2-3]。转移性骨肿瘤的主要症状为顽固性疼痛，还可导致骨质破坏而引起骨质疏松、高钙血症，甚至导致脊髓压迫、病理性骨折等严重并发症，严重影响患者的生活质量。西医学采取放射性同位素治疗、化学治疗、手术治疗、介入治疗、内分泌治疗、靶向治疗等方法控制和延缓转移性骨肿瘤的进展，采用三级阶梯止痛治疗方法控制疼痛，具有不良反应大、费用高、长期疗效不佳等缺点。中医药在治疗该类疾病方面具有独特优势，补肾类中药起着重要作用。本文通过分析近十年来转移性骨肿瘤的相关文献，对补肾类中药治疗转移性骨肿瘤的文献记载、临床应用及实验研究等方面进行综述，为进一步发掘补肾类中药治疗转移性骨肿瘤的具体作用机制和临床诊疗提供参考。

1 转移性骨肿瘤病因病机的研究进展

1.1 中医学对转移性骨肿瘤病因病机的认识

中医古籍中无转移性骨肿瘤病名，按其临床表现可归于“骨疽”“石疽”“骨瘤”等范畴。《灵枢·刺节真邪》曰：“有所结，深中骨……则为骨疽。”隋代巢元芳的《诸病源候论》曰：“此由寒气客于经络，与血气相搏……坚如石，故谓之石疽也。”《医学入门》云：“肾主骨，劳伤骨水，不能荣骨而为肿曰骨瘤。”明代薛己的《外科枢要·论瘤赘》也指出骨瘤乃久病正虚、邪气内结于骨而成。

诸多医家对转移性骨肿瘤的病因病机进行了深入探讨。刘译鸿等[4]认为，转移性骨肿瘤以“痰”“瘀”为标，肾虚为本。王中奇等[5]认为，肺癌骨转移的病因是肾精耗损，癌毒积聚于骨而成。郭骏骐等[6]在总结名老中医石玉林的经验时认为，肾气亏虚、阴阳失调是乳腺癌骨转移的关键病机。王祥麒教授认为，转移性骨肿瘤是因肾精不足、骨失所养使“癌毒”凝结于骨而成[7-9]。王艳等[10]基于“久病及肾”“久病入络”“邪之所凑，其气必虚”“肾主骨、生髓”等理论认为，转移性骨肿瘤为肾元夺而骨失所养，癌毒留滞于骨所致。李志明等[11]认为转移性骨肿瘤本因是肾虚，标实是痰邪凝聚于骨。

顽固性疼痛是转移性骨肿瘤的主要症状之一，亦是治疗的重点和难点。中医药在骨转移癌痛的认识和治疗上均有独特优势。国医大师朱良春将转移性骨肿瘤归为“顽痹”范畴，认为“不通则痛”与痰凝血瘀有关，而“不荣则痛”则与肾虚不能养髓生骨有关[12]。潘敏求认为：骨转移疼痛多发生在恶性肿瘤晚期，正气亏虚为其本，癌毒互结为其标。一是肾精亏虚，骨髓失养，不荣则痛；二是脾虚气血生化乏源，筋脉失养而致拘急疼痛[13]。丁庆刚[14]指出，肾中精气不足是腰椎转移疼痛的主要原因。张红等[15]强调瘀毒互结是骨转移癌痛的主要病因。王祥麒教授基于肾主骨的理论，认为乳腺癌骨转移癌痛的病因是癌病日久耗伤肾精，肾精亏而骨失所养，不通则痛；癌毒乘虚入骨，骨蚀髓空，气机闭乱，痰瘀互结，阻滞经络，不荣则痛[16]。

综上所述，中医学对转移性骨肿瘤的认识多为先天禀赋不足，肾精肾气亏虚，骨失所养，骨枯髓空，进而气滞、血瘀、痰凝，寒邪、癌毒乘虚而入而发病。关于骨转移癌痛的病因病机，一是不荣则痛，主要由肾气肾精亏虚、气血亏虚不能濡养筋骨所致；二是不通则痛，主要由气滞、血瘀、痰凝、癌毒阻碍气血运行所致。

1.2 西医学对转移性骨肿瘤发病机制的认识

1.2.1 “土壤”-“种子”学说

转移性骨肿瘤的发生依赖于骨骼微环境和肿瘤细胞生物学特性的相互作用。正常情况下，骨骼代谢中成骨细胞成骨与破骨细胞溶骨处于动态平衡，而在骨转移时，骨骼微环境(土壤)和肿瘤细胞(种子)的相互作用使这种动态平衡被破坏。在肿瘤细胞、成骨细胞和破骨细胞的相互调控之下，肿瘤细胞在骨骼定植、存活和增殖，形成骨转移。研究[17]表明，激素受体阳性乳腺癌、肺癌、前列腺癌等肿瘤能通过一系列信号通路，促进癌细胞定植于骨组织。

1.2.2 骨微环境的特异性

骨髓中的间充质干细胞可诱导肿瘤细胞进入骨髓空间。同时，骨骼缺氧、酸性微环境能够活化破骨细胞和抑制成骨细胞，还能诱导大量炎症因子、趋化因子和生长因子的分泌，一方面增强肿瘤细胞侵袭性、协助肿瘤细胞免疫逃逸而促进骨转移，另一方面导致痛觉过敏而加重疼痛症状。

1.2.3 肿瘤细胞的特异性

骨微环境中存在多种免疫相关细胞，而乳腺癌、肺癌等疾病的肿瘤细胞对骨微环境中的免疫相关细胞具有免疫抑制作用。在溶骨性骨转移早期阶段，肿瘤细胞对成骨细胞、破骨细胞均有反向调节作用，其中延缓骨质的形成可能是打破骨平衡的主要原因[18]。一方面，肿瘤细胞产生的细胞因子直接刺激破骨细胞活性，促进破骨细胞的生成；另一方面，通过特定信号通路，促进破骨细胞的分化和成熟，进而加速骨溶解与骨吸收，使骨微环境进入恶性循环。另外，成骨细胞可通过间隙连接促进肿瘤细胞定植于骨骼。统观中、西医学对转移性骨肿瘤病因病机的认识可发现：①中医学认为的“肾精亏虚不能养骨”理论与西医学的“土壤”学说高度契合；②中医学认为的“癌毒入骨”理论与西医学的“种子”学说异文同意。

2 补肾类中药在转移性骨肿瘤治疗中的应用

肾精肾气亏虚是转移性骨肿瘤的主要病因之一，故治之当以补肾填精为基本方法。包含补肾精益肾气在内的补肾类中药在转移性骨肿瘤的治疗中已被广泛应用。本文从补肾类中药复方和补肾类单药两个方面分别进行论述。

2.1 中药复方

陶岚等[19]根据肾主骨、骨生髓的理论对癌性骨痛进行辨证论治，认为应重用补肾中药如生地黄、熟地黄、山茱萸、菟丝子、补骨脂、骨碎补、肉苁蓉、淫羊藿等治疗骨转移癌痛，并提出效方三骨汤即补骨脂、骨碎补、透骨草。学者们[20-22]基于肾主骨的中医理论，结合临床实践，提出以益肾填精壮骨为主、兼化痰散结、化瘀止痛之法治疗转移性骨肿瘤，创益肾方、益肾化痰方。方中重用熟地黄益精填髓，杜仲、川续断、桑寄生、怀牛膝补肝肾并强筋骨，验之临床，疗效显著。黄海福[23]使用唑来膦酸联合独活寄生汤治疗晚期乳腺癌骨转移，发现独活寄生汤可以控制肿瘤进展，减少骨相关事件发生。冯宇等[24]运用补肾壮骨法(淫羊藿、肉苁蓉、补骨脂等)治疗乳腺癌骨转移，能减轻患者疼痛，改善患者生活质量。王芳等[25]运用补肾化瘀中药(熟地黄、牡丹皮、山慈菇等)外敷联合帕米膦酸二钠治疗骨转移癌痛，结果治疗组缓解率优于对照组。毛昀等[26]运用网络药理学技术研究发现，淫羊藿-肉苁蓉药对在乳腺癌骨转移治疗中能起到抗肿瘤、促进成骨细胞分化、诱导破骨细胞凋亡和调节骨微环境等作用。吴益萍[27]以扶正祛邪、标本兼治为治则自拟骨痛汤联合唑来膦酸治疗肺癌骨转移，治疗组骨转移灶疗效有效率(75.00%)高于对照组(53.33%)，表明骨痛汤中的补骨脂、骨碎补可补肝肾，强筋骨。张炜等[28]通过临床实践观察得出结论：补肾散结方联合唑来膦酸在改善骨转移相关症状、控制骨转移灶生长、缓解骨性疼痛等方面均有较好的疗效。补肾散结方可补肾壮骨，解毒散结，方中重用骨碎补、淫羊藿、女贞子、黄精等补肾药。姚暄等[29]的研究显示，淫羊藿、补骨脂、骨碎补等补肾壮骨中药能减轻转移性骨肿瘤引发的机械痛觉超敏、机械痛觉过敏和热痛觉过敏，提高痛阈，减轻癌性骨痛。

2.2 单味药

补肾类中药种类较多，被诸医家广泛用于转移性骨肿瘤的治疗，但却缺乏疗效确切、组方精简、具有知识产权保护效力、具备新药开发潜力的高标准处方。郑玉玲教授是第六批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师、全国首届岐黄学者，从事中医药诊治恶性肿瘤疾病的理论和临床研究四十余年，在治疗转移性骨肿瘤方面有丰富经验，所总结出的由杜仲、熟地黄、肉苁蓉、骨碎补、菟丝子、续断六味补肾类中药组成的补肾护骨颗粒具有良好的临床疗效，并已获得国家发明专利授权(专利号201811276433.4)。下文将重点围绕补肾护骨颗粒组方进行单味补肾类中药的综述。

杜仲味甘，性温，归肝、肾经，既补肝肾又强筋骨，为治疗肾虚腰膝酸痛之要药。《神农本草经》记载：“主腰脊痛，补中，益精气，坚筋骨。”《别录》言：“主脚中酸痛，不欲践地。”《药性本草》谓之：“治肾冷，肾腰痛；人虚而身强直，风也，腰不利，加而用之。”《玉楸药解》曰：“益肝肾，养筋骨，去关节湿淫。治腰膝酸痛，腿足拘挛。”研究[30]表明，杜仲具有抗骨质疏松、抗炎、抗氧化、安胎、保护肝肾、免疫调节、抗肿瘤、抗癌等作用，其抗肿瘤作用是通过增强宿主的免疫力和促进肿瘤细胞凋亡发挥的。杜仲多糖是一种非特异性免疫增强剂，具有抗肿瘤作用[31]，可显著抑制小鼠肉瘤细胞增殖，提高动物脾脏指数和胸腺指数，增加外周血白细胞和骨髓有核细胞的数量[32]。钱文丹等[33]发现，杜仲中五环三萜类的3个化合物对HeLa细胞、人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、人乳腺导管癌细胞(T47D 细胞)的生长有抑制作用，能有效诱导Hela细胞发生凋亡，并与剂量呈正相关。袁带秀等[34]研究发现，杜仲总黄酮对小鼠皮下移植瘤具有明显的抑制作用。

熟地黄味甘，性微温，归肝、肾经，善滋肝肾之阴。熟地黄至静至甘至厚，为精血形质中第一品纯厚之药，为治肝肾阴虚之要药。《珍珠囊》记载熟地“主补血气，滋肾水，益真阴”。《本草纲目》曰：“填骨髓，长肌肉，生精血，补五脏内伤不足，通血脉，利耳目，黑须发。”《本草从新》言：“滋肾水，封填骨髓……治劳伤风痹……病后胫股酸痛。”张士舜等[35]认为，肾藏精的“精”就是干细胞，干细胞异常增殖是发生肿瘤的根本原因，其理论与西医学“土壤”-“种子”学说契合。故治疗肿瘤的根本是补肾，补肾抗癌的关键药物是熟地黄。

肉苁蓉味甘、咸，性温，归肾、大肠经，是补肾阳、益精血之佳品。《神农本草经》曰：“主五劳七伤，补中，除茎中寒热痛，养五脏，强阴，益精气。”《玉楸药解》记载：“肉苁蓉，暖腰膝，健骨肉，滋肾肝精血。”《本草求真》言：“惟其力能滋补，故凡症瘕积块，得此而坚即消。”肉苁蓉多糖能提高T淋巴细胞活性，增加血清中γ干扰素含量，杀伤肿瘤细胞，达到抗病毒、抗肿瘤的作用[36]。王延涛等[37]研究表明，肉苁蓉主要活性成分能够作用于血管内皮生长因子(VEGF)、白细胞介素(IL)-6、骨生长蛋白因子(BGP)、肿瘤坏死因子(TNF)等潜在靶标，通过多条信号通路发挥抗肿瘤作用。高晓霞等[38]对肉苁蓉多糖的药理作用进行了综述，认为肉苁蓉多糖具有抗病毒、抗肿瘤、促进造血、免疫调节、抗衰老、改善脾虚等作用。胡琼等[39]研究表明，肉苁蓉提取物能抑制小鼠肝癌细胞生长，减少其数目，降低其异质性。

骨碎补味苦，性温，入肾、心经，有补肾坚骨、活血续伤之功效，是治疗骨折骨伤的常用药。《本草纲目》曰：“主补肾，故治耳鸣及肾虚久泄，肾主骨，故治折伤，耳痛。”《本草易读》谓骨碎补“苦，温，无毒。入手少阴经及手足厥阴。专治折伤，最补肾虚”。谌顺清等[40]研究表明，骨碎补具有抗骨质疏松、促进骨折愈合、保护肾脏、抗炎等功效，骨碎补中的二氢黄酮类成分柚皮苷起到了重要作用。

菟丝子味辛、甘，性平，归肝、肾经，补肾固精，为平补阴阳之良药。《神农本草经》记载：“主续绝伤，补不足，益气力。”《雷公炮炙论》言其“补人卫气，助人筋脉”。《别录》言其“养肌强阴，坚筋骨”。《药性本草》记载菟丝子能添精益髓。《本草新编》谓菟丝子有“益气强阴，补髓添精，止腰膝疼痛，安心定魂，能断梦遗，坚强筋骨”之功效。菟丝子多糖具有抗氧化和抗肿瘤活性，能有效地、有选择性地抑制肿瘤细胞增殖[41]。菟丝子的主要活性成分菟丝子黄酮具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、免疫增强等作用，能促进成骨细胞增殖，抑制TNF-α诱导的成骨细胞凋亡[42]。

续断味苦，性微温，入肝、肾经，有补肝肾、强筋骨、续伤折之功效。《神农本草经》有“主伤寒，补不足，金疮痈伤，折跌，续筋骨，妇人乳难”的记载。《名医别录》记载：“金疮血内漏，止痛，生肌肉及踠伤恶血腰痛，关节缓急。”《本草经疏》描述续断“为治胎产，续绝伤，补不足，疗金疮，理腰肾之要药也”。《日华子本草》言其“补五劳七伤，破症结瘀血，消肿毒，肠风，痔瘘，乳痈，瘰疬，扑损”。《滇南本草》记载：“强筋骨，走经络，止筋骨酸痛。”研究表明，续断的主要活性成分续断皂苷具有保护神经、抗骨质疏松、促进肿瘤细胞凋亡等作用[43]。陈磊等[44]研究表明，续断可通过降低TNF-α、IL-1、IL-6水平来促进大鼠骨质疏松性骨折愈合。

3 总结和展望

中医学认为，转移性骨肿瘤为先天禀赋不足、肾精肾气亏虚使骨失所养，进而气滞、血瘀、痰凝，寒邪、癌毒乘虚而入而发病。本文通过分析近十年来转移性骨肿瘤的相关文献，对补肾类中药治疗转移性骨肿瘤的文献记载、临床应用及实验研究等方面进行综述，无论是补肾类中药复方还是单味补肾药，在抑制恶性转移性骨肿瘤和缓解骨转移疼痛等方面均有显著疗效。但目前对补肾类中药的研究仍有诸多不足之处：①临床研究方面，一是缺乏统一的中医诊断标准和评价标准；二是转移性骨肿瘤样本量少，缺乏代表性。②现代药理学研究方面，一是补肾类中药治疗转移性骨肿瘤的分子作用机制不够明确，缺乏定量、定时、定位的研究；二是研究深度不够，基础研究仅局限于形态学、生化水平。因此，尚需进一步发掘补肾类中药治疗转移性骨肿瘤的具体作用机制，以期为新药研发和临床诊疗提供参考。