肝多房棘球蚴病的临床诊断和治疗研究进展

尹凤娇 ，徐凯 ，吴传玲 ，尹吉胜 ，冶赓博 ，乜茹 ，朱青 ，王海久 ，王志鑫

1 青海大学附属医院肝胆胰外科，西宁 810001；2 青海省包虫病研究重点实验室；3 浙江工业职业技术学院鉴湖学院医学教研室；4 青海省西宁市城北区大堡子中心卫生院

肝多房棘球蚴病（HAE）是中间宿主误食多房棘球绦虫虫卵后幼虫发育于肝脏而引发的严重寄生虫病，在我国高发于川西藏区、青海、西藏、新疆等地，且具有典型的随牧区分布的特点［1］。HAE病灶呈典型的泡型结构，由许多大小不一的不规则囊泡构成，因其特殊的生长增殖方式，晚期继发性转移灶可出现于脑、肺等部位，故有“虫癌”之称［2］。HAE中晚期患者往往出现黄疸、腹腔积液和下肢水肿，因此并发症是HAE 主要的死亡因素。预防和早期诊断是治疗HAE 的关键，但由于本病早期无特异性临床表现，易出现误诊，延误最佳治疗时机。现就HAE 的诊断及治疗作一综述，旨在为临床医生在HAE 诊疗方面提供参考依据。

1 HAE的临床诊断

1.1 HAE 的临床特点 HAE 早期可无明显自觉症状，患者就诊时一般为疾病中晚期，病灶压迫周围邻近组织，表现为肝区胀痛不适、食欲不佳、梗阻性黄疸、脾大、腹水，病灶破裂可出现过敏反应甚至休克，也可发生肺、脑等周围器官转移，出现相应脏器症状，最终可因肝衰竭、感染以及肺、脑等器官转移而致患者死亡。

1.2 HAE的影像学检查

1.2.1 超声 HAE 的超声检查主要表现为：①二维超声：HAE 病灶形态不规整，回声周边高中央低；病灶亦可呈蜂窝状，即中高回声分隔［3］。二维超声易受气体、医生水平的干扰，有扫查的盲区，但因其有便携、经济和无创等优势，常用于HAE 的初筛检查，但不能对疾病有明确的定性。②超声造影（CEUS）：HAE 病灶在CEUS 中可见周边虫蚀样及环状增强，中央无增强，且CEUS 造影剂可进入各种细小的血管，对病灶边界能有一个清晰的定位，还能直观了解病灶血供情况。沈淼等［4］发现，HAE 病灶周边环状增强灰阶强度与病灶边缘带微血管密度呈正相关，因此CEUS 不仅可用于诊断HAE，且对HAE患者微波消融术后病灶的转移、复发、残存等均有一定的评估作用。③声辐射力脉冲弹性成像技术（ARFI）：华国勇等［5］研究发现，HAE 病灶边缘纤维化严重程度与剪切波速度（SWV）呈正相关。使用微波消融治疗大鼠HAE 病灶，通过AFRI 检查可以提示术后消融病灶周边纤维组织的丰富程度［4］。ARFI 可成为一种评价HAE 病灶边缘纤维化分级的无创手段，而边缘带又是棘球蚴生长最活跃的区域，提示其在HAE诊断、病灶监测中有一定的价值。

1.2.2 CT HAE 的 CT 检查主要表现为：①CT 平扫：HAE 病灶没有明显的包膜，与周围组织界限不清楚；可形成囊腔或密度不均、边缘不规则的实性团块伴钙化；病灶周围可见大量小囊泡，即小泡征；若伴有淋巴结转移，则淋巴结内可出现结节、砂粒样钙化或环形钙化，发生液化坏死［6］。CT 可诊断出无明显临床症状的早期患者，可全面显示病灶的特点，对钙化敏感，并可精准确定病灶位置、大小及与周围组织的关系，但在疾病定性方面有一定的局限性。②PET/CT：临床应用的18氟—脱氧葡萄糖（18F-FDG）常用于肿瘤的诊断及检测其分期、转移情况，现也用于HAE 的诊断。国外学者在动物模型中发现，HAE 病灶被代谢活跃的炎症细胞包围，因此在HAE 病灶中PET/CT 平扫可显示外周代谢较高，而边缘和中央呈低代谢区，即所谓的“甜甜圈征”［7］。FDG PET/CT能够可靠地评估炎症反应，并能间接反映寄生虫的生存能力，因此是评估炎症反应和长期随访最被接受的影像学方式。

1.2.3 磁共振成像（MRI） HAE 病灶与正常组织边界不清，形态不规则，因此在行MRI 检查时常出现信号混杂的情况，如T1加权图像是低、中等信号强度，T2加权图像显示不均匀信号强度［8］。MRI 可以补充CT 在HAE 患者中当病灶侵犯腹部、肌肉、骨骼时的不足，并且在病灶侵犯中枢神经系统的诊断方面有着重要的作用。MRI 在检测HAE 的病灶、钙化灶上不如CT 清楚，不能单独作为定性诊断，而钙化是HAE 特征性表现，因此其可以帮助诊断非钙化的可疑病变。YANG 等［9］研究发现，因 HAE 易侵及周围血管，中晚期HAE 的生长模式与病变部位、血供和活性有关，临床中MRI多用于HAE 病灶转移患者的术前血管评估。因此，当病灶侵及周围血管时，MRI的诊断效果要优于CT检查。

1.3 HAE 的血清学检测 鉴于HAE 严重危害性，新型诊断标志物成为当今研究的热点。FAN 等［10］发现，在HAE 患者血清中能够检测出棘球蚴特异性循环游离DNA（Em-cfDNA），其对HAE 诊断的敏感度为100%，特异度为90.9%，并且病灶切除术后患者血清中的Em-cfDNA 数值明显低于术前，提示EmcfDNA 也可作为病灶复发和术后随访的重要指标。重组Em18 是HAE 患者血清诊断的抗原之一，是Em10 蛋白水解产物。BI 等［11］发现，ELISA 法检测HAE 患者血清 RecEm18 均为阳性，其诊断 HAE 的总敏感度为92.00%、总特异度为96.58%，提示RecEm18-ELISA 可能是目前HAE 诊断及判断疗效的最佳血清学工具。庞明泉等［12］通过蛋白组学分析发现，HAE 患者的血浆中 ALDH1A1、TAGLN2、FLNα等蛋白表达与健康人相比显著增高，三种蛋白联合应用于HAE 诊断的ROC 曲线下面积为90.15%、敏感度为83.30%、特异度为90.90%，提示这三种蛋白表达可能成为HAE 的标志物。目前各种新型标志物在HAE 病程各阶段中虽均有不同的优势，但仍缺乏大样本的数据支撑，仍有待进一步研究。

1.4 HAE的鉴别诊断

1.4.1 HAE 与肝脓肿 因多房棘球蚴生长缓慢，在疾病早期寄生虫病灶不大，多无特异性临床表现，故HAE 囊肿与肝脓肿不易鉴别。疾病发现早期，患者多以肝脏囊肿、肝占位性病变就诊，但肝脓肿在PET/CT 上是不规则的环状糖代谢增高灶，厚薄不均，脓腔内可有少量气体影，很少有钙化，无糖代谢增高［13］。

1.4.2 HAE 与肝内胆管癌（ICC） HAE 具有侵袭邻近组织的特性，因此当病灶浸润至胆管时，容易与ICC 混淆。WA 等［14］研究发现，超声下 HAE 可呈混合回声，也可有低回声，但ICC 病灶呈低回声；HAE病灶常可出现假性囊肿；ICC 出现胆管扩张概率大于HAE；在HAE 中常出现病灶钙化，ICC 无此表现。在超声造影中，HAE 病灶周边可出现规则的增强区域，而在ICC 中容易出现不规则、不均匀强化。在HAE 的门静脉期和晚期，HAE 结节增强区域逐渐消失，而ICC中所有结节迅速消失。

1.4.3 HAE 与肝血管瘤 肝血管瘤与HAE 相似，早期无症状，病程较长，待病灶压迫周围临近组织，可出现相应的临床症状。肝血管瘤的诊断主要靠影像学手段，包括超声、CT、MRI等。超声下HAE 中央多呈低回声，而肝血管瘤中央以高回声为主，回声边界清楚。肝血管瘤在彩色多普勒超声、CT和MRI可出现“快进慢出”的特点。在MRI 中，T1加权为低信号，T2加权为高信号；与HAE 不同的是，信号强度均匀，边界清晰，随回波时间延长，信号强度递增，在T2加权成像其信号更高，称为“灯泡征”［15］。

2 HAE的治疗

2.1 HAE的外科治疗

2.1.1 肝脏离断和门静脉结扎的分阶段肝切除术（ALPPS） ALPPS 最主要用于切除因术后肝脏储备不足而不能通过单期手术切除全部肝脏肿瘤的患者，其能够在短期内使剩余肝体积（FLR）迅速增长，从而满足术后正常的肝脏功能［16］。AKBULUT 等［17］报道了1例行ALPPS 手术成功治疗HAE 的28岁男性，表明ALPPS 手术在HAE 治疗中的可行性和有效性。但是对于部分病灶横跨左右半肝的HAE 患者，其一期手术无法保留完整的肝叶，ALPPS 能够发挥的作用有限。ALPPS虽然能在短期内刺激FLR增长65%～95%，但是由于该术式的并发症发生率及病死率高，至今仍在进行改良中［16］。

2.1.2 肝移植术（LT） 对于终末期未转移的HAE患者，传统的肝切除术无法根治，LT变成该类患者生存和治愈的惟一机会。PATKOWSKI等［18］研究发现，对终末期HAE患者行LT，在移植后1年、5年和10年的生存率分别为90%、85%和75%。李涛等［19］通过大鼠完成自体LT来治疗其终末期肝脏疾病，发现大鼠术后1周生存率为94%。有临床研究发现，在终末期HAE患者中，行离体肝切除自体肝移植（ERAT）的病死率仅为6.5%，且患者的肝右叶体积与标准肝脏体积的比值均大于35%，因此，肝右叶体积与标准肝脏体积比值均大于35%成为ERAT 的特殊适应证［20］。SHEN等［21］发现，ERAT应用于晚期HAE的病死率为6.7%，提示其疗效良好。在治疗晚期HAE时，ERAT缓解了肝源获得困难的问题，且不需要高成本的免疫抑制剂治疗，但动物模型与临床应用于人体有一定的差别且术式过程复杂，因此需要更多临床病例来探索。相较于ERAT，异体肝移植有适应证广、手术难度低的优势，但其肝源获得困难并涉及供肝保存，且术后服用的免疫抑制剂不仅价格昂贵，长期服用还可能增加疾病复发和转移瘤形成的风险，这些诸多因素限制了其在HAE治疗中的应用。

2.1.3 超声引导下射频消融术（RFA） RFA 是将传导电能的穿刺针插入病灶后，通过热凝使蛋白质发生变性和凝固性坏死，从而达到治疗目的一种新的治疗方式。RFA 在治疗HAE 时是经过正常肝组织到达病灶部位，破坏病灶中的虫体。肝脏质地较柔软，因此在介入手术中发生囊液外溢的可能性较小。郭建琴等［22］将病灶直径在 5 cm 以内的 HAE 患者运用RFA 治疗后，病灶平均体积缩小率为74.1%，患者临床症状均有缓解，且部分肝功能较前有所好转，术后未发现有棘球蚴病灶转移的倾向。早期HAE 患者术中病灶发现困难，若行部分肝切除术会损伤正常肝脏组织，且因手术创伤问题不易恢复，因此微创的RAF 是解决此类问题的最好方法。RFA 起初用于肝癌的治疗当中，疗效较好，但HAE不同于肝癌，病灶缺乏血供，因此射频效果有待继续研究。

2.1.4 姑息手术 HAE 早期无特异性临床表现，患者就诊时多已为中晚期。中晚期HAE 病灶在肝内呈浸润性生长并压迫肝组织、肝管、邻近组织等，导致肝功能受损、黄疸、腹痛、、肝内肝外静脉压力增高及下肢水肿等。姑息性肝切除可减少棘球蚴瘤体负荷，进而减轻梗阻性黄疸、胆管炎等严重并发症［23］。近年来经十二指肠镜逆行性胰胆管造影、经皮肝穿刺胆道置管引流术等介入手段的不断成熟给晚期HAE 患者的姑息治疗带来新的希望，其具有创伤小、费用低、恢复快等优点，但适应症需要严格掌控，且术后应继续配合阿苯达唑等药物治疗。

2.1.5 根治性肝切除术 对于无静脉侵犯的晚期HAE 患者，首选根治性肝切除术。根治性治疗切除病灶边缘＞1 cm 的正常肝组织，可消除病灶浸润带，较大程度切除病灶。JOLIAT等［24］研究发现，HAE患者行根治性治疗后，随访7年生存率为100%。方丹等［25］研究发现，根治性治疗术后并发症发生率为11.6%，术后复发率为1.4%。该术式可将HAE 病灶完整切除，且术后复发率较低，患者生存率较高，但手术创伤较大，术后仍需配合药物辅助治疗。

2.2 HAE的内科治疗

2.2.1 西药 苯并咪唑类药物具有强大的抗寄生虫及抑制作用，其中阿苯达唑和甲苯咪唑为WHO推荐治疗棘球蚴病的两种药物，是HAE 早期干预和术后常规的治疗方案。BARTELS 等［26］发现对于高手术风险患者，可暂缓手术，给予阿苯达唑治疗以缩小病变并潜在地提高手术能力。GRAETER 等［27］发现，当HAE 病灶不能切除时，长期服用苯并咪唑类药物可抑制病灶进一步扩展。ZAVOIKIN 等［28］的研究中，HAE 病灶不完全切除组、不可切除组口服阿苯达唑治疗的有效率分别为88%、60%，完全切除组随访3～14年未发现肝脏等脏器新病变。冯运灵等［29］对638例确诊的HAE 患者给予阿苯达唑治疗1年后复查，发现治疗总有效率为84%。

2.2.2 中西医联合用药 中药是我国的瑰宝，中西药联合治疗HAE 逐渐成为新的研究热点。徐凯等［30］总结中药中青蒿素、蛇床子素及藏药久美2 号等药物对于棘球蚴原头节均有一定的杀灭作用。SPICHER 等［31］研究发现，将青蒿衍生物与苯并咪唑类两药联用治疗小鼠棘球蚴病，两药联用较单一用药小鼠肝功能、机体免疫状态均有提高。另有研究发现，阿苯达唑与黄花香薷联合用药与单一用药比较病灶直径更小、囊内原头节减少。有学者发现，阿苯达唑与砂生槐联合用药组抑囊率显著高于砂生槐低、中、高剂量组。中药治疗药效温和且不良反应较少，但针对性相对差，而西药在功能主治上有较强的针对性，因此中西医联合用药可起到协同作用，进一步增加疗效。

综上所述，本文就HAE 的临床特点及其影像学、血清学表现进行了总结，熟悉这些特征性的表现将有助于临床上提供准确的诊断，同时，该病在辅助检查与诊断上有一定的局限性，容易与肝脓肿、ICC、肝血管瘤等混淆，因此临床需与多种辅助检查联合来确诊此病。目前，HAE 的治疗方式主要有ALPPS、LT、RFA、姑息手术、根治性肝切除术等外科治疗方式及以苯并咪唑类药物为代表的西药、中西医联合用药等内科治疗方式。对HAE 的临床诊断和治疗进行深入研究，有助于HAE 的早期诊断及治疗，对降低该病病死率至关重要。