突触囊泡蛋白2A在癫痫相关认知功能障碍中的作用机制研究进展

葛义，王丽琨，伍国锋

1 贵州医科大学临床医学院，贵阳 5500002；2 贵州医科大学附属医院急诊医学科

突触囊泡蛋白2A（SV2A）是一种存在于大脑神经元中的跨膜蛋白，在突触囊泡中特异性表达，其可调控突触小泡膜上的信息传递，在调节动作电位依赖的神经递质的释放中发挥重要作用［1］。SV2A 在抑制性和兴奋性神经递质末梢分布并优先分布于抑制性神经递质末梢，其蛋白上有许多与神经递质释放相关蛋白的结合位点［2］。当SV2A 数量和功能改变时，可通过引起突触结合蛋白1（Syt-1）数量减少，导致抑制性神经递质及兴奋性神经递质释放失衡，进而诱发癫痫、阿尔茨海默病（AD）等相关神经系统疾病症状［3］。认知功能障碍是癫痫最常见也是最严重的并发症，是影响癫痫预后的重要因素，且癫痫相关的认知功能障碍与SV2A 存在联系，但其机制尚不清楚。本文就SV2A 在癫痫相关认知功能障碍中的作用机制进行综述，以期为癫痫及其相关认知功能障碍的临床治疗提供理论依据。

1 SV2A 通过影响神经递质释放导致癫痫相关认知功能障碍

在中枢神经系统中，最主要的抑制性中间神经元为γ-氨基丁酸（GABA），其参与皮层、海马活动及回路的调节。GABA 减少可引发抑制性神经递质和兴奋性神经递质释放不平衡，进而造成记忆和学习功能障碍［4］。在癫痫中，SV2A 可诱导 GABA 释放减少，从而导致癫痫相关的认知功能障碍。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）是兴奋性神经递质谷氨酸的离子受体，与突触可塑性及大脑的学习和记忆功能相关。SV2A的下降能够影响谷氨酸的释放，在引起癫痫的同时使NMDA 激活受到抑制，从而引发癫痫相关认知功能障碍［3］。在中枢神经系统中，乙酰胆碱的释放与大脑的学习和记忆功能相关。神经末梢的突触囊泡中含有乙酰胆碱受体，其能够以非离子依赖的方式参与突触囊泡的融合从而调节神经递质的释放，参与癫痫发生［5］。当 SV2A 发生改变时，可以影响乙酰胆碱受体，从而影响乙酰胆碱的作用，致使癫痫相关认知功能障碍的发生，主要表现为学习和记忆障碍。

2 SV2A 通过影响能量代谢导致癫痫相关认知功能障碍

神经递质从突触前膜释放分为几个阶段，在起始阶段，突触小泡摄取神经递质。这个阶段依赖ATP 水解酶水解ATP 释放能量，因此当ATP 水解酶异常时，ATP水解异常，而ATP水解异常与癫痫及其相关认知功能障碍密切相关［6］。SV2A 上有 ATP 结合位点，且与ATP 水解酶相关；当SV2A 异常时，会导致ATP 及ATP 水解酶异常，进而诱发或加重癫痫相关认知功能障碍。

3 SV2A通过影响Syt-1导致癫痫相关认知功能障碍

研究显示，Syt-1 表达减少可导致认知功能障碍，尤其是记忆及空间学习方面的障碍［3］。SV2A 下调可引起Syt-1表达下降，从而导致癫痫及癫痫相关认知功能障碍的发生。此外，细胞内的Ca2+可以触发神经递质的释放，促进动作电位，Ca2+信号对突触可塑性具有重要作用，而突触可塑性在海马形成记忆中发挥重要作用［7］。Syt-1 是Ca2+内流的传感器，故SV2A 可以通过影响Syt-1 调控细胞内Ca2+信号传递，从而导致癫痫相关认知功能障碍。

4 SV2A 通过与微小RNA（miRNA）双向作用影响癫痫相关认知功能障碍

miRNA 的主要作用为减少转录或者抑制翻译，是应激反应、免疫反应以及神经元发育、可塑性的基因调节器，参与调节大脑认知功能，与癫痫的发生相关［8］。其中，miR-485在控制稳态和突触可塑性方面起着至关重要的作用，主要通过作用于SV2A 来调节树突棘的密度。当miR-485 发生变化时，可以影响SV2A表达从而影响癫痫相关的认知功能障碍。

5 SV2A 通过影响AD 相关病理学改变导致癫痫相关认知功能障碍

淀粉样蛋白的沉积和Tau 蛋白磷酸化是AD 的重要病理学改变，其中淀粉样蛋白为淀粉样前体蛋白裂解而来。淀粉样前体蛋白的主要功能为细胞黏附、信号传导、突起生长和突触形成，淀粉样前体蛋白结合蛋白FE65可影响淀粉样前体蛋白的核易位、亚核定位、转录活性，且是惟一可以调控淀粉样前体转录的家族成员［10］。FE65的核表型依赖于SV2A的共转染，且淀粉样前体蛋白缺失降低突触活动区SV2A的丰度，因此SV2A可通过影响FE65的核表型调控淀粉样蛋白的表达，从而导致认知功能障碍［11］。另有研究显示，SV2A 下调对 AD 中 Tau 蛋白的磷酸化也有影响，其可通过对Tau 蛋白磷酸化的调控影响AD 认知功能障碍的发生［12］。在癫痫中也存在和AD 相似的病理改变，因此，癫痫相关认知功能障碍的发生机制可能与SV2A 变化影响Tau 蛋白磷酸化及淀粉样蛋白沉积有关。研究发现，突触丢失存在于多种中枢神经系统疾病中。在AD 研究中，突触丢失与SV2A 的密度相关；而在癫痫的发病机制中，也发现存在突触丢失。据此可推测，SV2A下调可能通过影响突触丢失，导致癫痫相关认知功能障碍［13］。载脂蛋白E4（ApoE4）与许多神经系统疾病相关，是导致AD 的最强遗传因素之一，可以影响AD 的脂质代谢、突触功能，致使AD 病理进一步加重，引起认知功能障碍［14］。ApoE4导致AD认知功能障碍可能是通过影响22 碳6 烯酸（DHA）来完成的，DHA 在维持海马体神经元中起着重要的作用，而海马结构是大脑参与调控学习、记忆和认知行为的中枢。富含DHA 的饮食可以增加人体中的ApoE4 和DHA，从而改善认知功能障碍，这个过程与SV2A 密切相关［15］。CHOI等［16］在癫痫的研究中，发现ApoE4与癫痫相关认知功能障碍同样具有协同作用。

6 SV2A通过影响海马导致癫痫相关认知功能障碍

YE 等［17］在颞叶癫痫相关认知功能障碍的研究中发现，癫痫大鼠海马中存在大量神经元细胞死亡，同时伴随SV2A 的减少，但具体死亡机制尚不清楚，提示SV2A 在颞叶癫痫中可能通过影响海马神经元的死亡引起认知功能障碍。AN 等［18］研究发现，创伤性脑损伤患者可产生持久的认知功能障碍并存在SV2A 下调，其机制与海马损伤和突触改变相关。癫痫与创伤性脑损伤存在相似的病理机制，也存在海马损伤和突触传递障碍，因此SV2A 可能通过影响海马及突触传递来引起或加重癫痫相关认知功能障碍。磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）可激活细胞内多条重要通路，这些通路的激活可抑制颞叶癫痫海马神经元的死亡，减轻氧化应激，从而减轻癫痫相关认知功能障碍［19］。SV2A 可以激活PI3K，当SV2A 下调时PI3K 通路受到抑制，从而引发相关认知功能障碍。

7 SV2A 作为特异性靶点改善癫痫相关认知功能障碍

SV2A 是抗癫痫药物左乙拉西坦的特异性结合位点，二者结合后可减少谷氨酸的释放，增加GABA的释放，起到抗癫痫作用的同时还可增强记忆和改善焦虑，从而改善认知功能障碍［20］。环磷腺苷结合蛋白及其下游信号受损可导致神经元中线粒体功能障碍，从而诱导癫痫患者产生严重的认知功能障碍。在脑灌注不足导致的血管性痴呆研究中，研究者发现左乙拉西坦可以通过与星形胶质细胞相互作用来维持SV2A 的表达，从而激活环磷腺苷结合蛋白，避免脑白质受损，改善大脑的认知功能。

综上所述，SV2A 可通过影响神经递质释放、能量代谢、Syt-1、AD 相关病理学改变及与微小RNA 双向作用导致癫痫相关认知功能障碍的发生发展，且抗癫痫药物左乙拉西坦作用于SV2A 靶点可以改善癫痫相关认知功能障碍。本课题组在研究中发现，癫痫患者中存在多聚ADP-核糖聚合酶依赖性细胞死亡，我们推测SV2A 可能通过影响多聚ADP-核糖聚合酶依赖性细胞死亡，参与调控海马神经元死亡，从而引起癫痫相关认知功能障碍，这也是本课题组未来的研究方向。