少见病因所致急性胰腺炎的临床特点研究进展

周倩钰，王菁 ，王波

1 华中科技大学同济医学院附属同济医院消化内科，武汉 430030；2 华中科技大学同济医学院附属同济医院体检中心

急性胰腺炎（AP）是由多种病因激活胰酶作用在胰腺组织后产生的局部炎症反应，可伴或不伴有其他器官功能改变［1］。胆道疾病和酗酒是AP 最常见的致病病因，其他病因包括创伤、手术、妊娠、感染、药物、遗传代谢性疾病及自身免疫性疾病等。临床中有15%～20%的AP患者病因不明，称为特发性胰腺炎。随着检测技术的不断进步，既往部分特发性胰腺炎现在已经能够明确病因。本文就近年来文献报道的少见病因所致AP的临床特点进行综述，以期为临床拟诊特发性AP患者寻找病因开拓思路，为制定相应的治疗方案提供理论依据。

1 病毒、寄生虫感染所致AP

IMAM等［2］对截至2019年9月PubMed数据库收录的所有感染相关AP 的病例报道进行了系统性回顾，发现在纳入研究的320例患者中，病毒（65.3%）和寄生虫（19.1%）感染是最主要的二大致病病因。其发病机制可能包括：①局部免疫炎症反应损伤胰腺腺泡细胞，主要依据为尸检时发现受影响的腺泡细胞胞浆中存在乙型肝炎病毒抗原，而且其数量与疾病的严重程度之间存在着相关性；②病毒对腺泡细胞的破坏导致胰酶泄漏，并进一步引起细胞死亡，其机制类似于急性病毒性肝炎时肝细胞的死亡过程；③Vater壶腹水肿阻碍了胰液的流出［3］。

1.1 病毒感染 乙型肝炎病毒是病毒感染所致AP最为常见的病因，其他如腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒、Epstein-Barr 病毒（EBV）等也可见文献报道［4］。尽管有散发病例报道风疹和麻疹病毒感染患者合并AP的临床表现，但目前尚无明确依据证实两者能够直接引起AP。一般而言，因病毒感染而诱发AP的患者往往因为各种原因合并基础免疫功能紊乱，比如在器官移植术后或患有肝功能衰竭等。大多数患者在给予积极抗病毒治疗后，随着原发病好转或身体机能恢复稳定，AP病情会有明显的缓解。但也有例外情况发生，SINGH 等［5］报道过 1例健康的年轻人因为 EBV 感染导致重症AP合并致命性溶血性贫血的病例。

除了上文提到的病毒外，近年来当一些病毒性感染疫情爆发时，往往有患者发生AP 的报道。SÁNCHEZ 等［6］报 道 过 1例 12岁 上 呼 吸 道 感 染（H1N1 感染）患儿发生 AP，VERNET 等［7］回顾性研究发现胰腺损伤可能是埃博拉病毒感染严重程度的评判指标之一。此外，有热带或亚热带旅居史的登革病毒感染患者也有可能发生AP［8］。近两年也时有关于，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染引发AP的相关报道，VATANSEV 等［9］统计了 150例确诊SARS-CoV-2感染的住院患者，其中有29例（19%）发生AP，10例为中度AP。

1.2 寄生虫感染 寄生虫感染是引起AP的少见病因之一。手术、内窥镜检查以及尸检结果显示，寄生虫感染所致AP 的主要发病机制可能与成虫阻塞胰管或胆总管有关；另外，某些寄生虫感染可以导致局部脓肿形成并侵及胰腺组织；在一些特殊病例如包虫病中，胰腺内棘球蚴的形成压迫胰管，或者肝脏内的棘球蚴侵蚀胆道树均有可能引起AP［3］。

蛔虫病是最常见引发AP的寄生虫感染病因，其他消化系统寄生虫如绦虫、华支睾吸虫、肝片吸虫、钩虫、包虫以及疟原虫也曾有过病例报道。JAVID等［10］的前瞻性研究纳入了156例12岁以下确诊AP患者，有93例（60%）由蛔虫感染引起，其中重症AP患儿有43例（28%）。经过驱虫药物保守治疗后有79%的患儿能够缓解，但仍有26 名患儿需要通过经内镜逆行性胰胆管造影术清除胆胰管内的寄生虫。另有3名患儿死亡、16名患儿发生复发性胰腺炎，其主要原因与体内仍有未完全清除的寄生虫感染有关。综合文献资料可以发现，寄生虫感染引发AP多发生于儿童，如果AP患儿超声影像学检查发现有异常的胆胰管扩张，需要警惕寄生虫感染的可能并对患儿及时进行特异性驱虫治疗。

总体而言，感染所致的AP 患者病情以轻、中度居多。IMAM 等［2］分析了 299例感染所致 AP 患者病情的严重程度，发现病毒感染组中49.7%的患者、非病毒感染组中65.8%的患者为轻度AP；重症AP患者在病毒感染组中占36.8%，非病毒感染组中占21.6%；病死率方面，病毒感染组为21.8%，多见于并发急性肝衰竭的患者，而非病毒感染组仅为7%。

2 药物所致AP（DIP）

DIP 较为少见，占所有AP 致病病因的0.1%～2.0%。WEISSMAN 等［11］将导致AP 的药物根据文献报道数量及再次使用时是否出现相同症状分为3类；WOLFE 等［12］对 213 种药物引起 AP 的个案报道进行系统性回顾，将引发AP 的药物细分为6 类。上述研究中总结出的引起DIP 的药物包括他汀类降脂药、5-氨基水杨酸类、抗生素类、激素类、免疫制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、降糖药物、利尿剂、抗抑郁和癫痫类药物等。在临床新药不断研发的背景下，与DIP 相关的药物列表越来越多样化。这种多样化不仅仅体现在药物种类的增加，同时还伴有新旧药物的更替。例如既往用来治疗消化性溃疡的雷尼替丁目前已经较少用于临床，但新研发的肿瘤生物制剂如纳武利尤单抗、曲妥珠单抗、本妥昔单抗、仑伐替尼等，降糖药物如胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（利拉鲁肽、阿必鲁泰），广谱抗生素（替加环素、厄他培南）以及免疫制剂如白介素2等，均已有文献报道其存在诱发DIP 的可能。此外，部分DIP 相关药物在获得新的治疗适应证后，其导致AP的不良反应重新得到重视，比如用于治疗幽门螺旋杆菌的四环素和大环内酯类药物。理论上，确诊DIP 需要满足在药物治疗期间或可预见的药物治疗后引起AP，停药后AP症状缓解，再次给药后AP复发，同时排除其他常见可能的病因。但临床上DIP 是一种容易被误诊的疾病，因其发病率较低，且明确某种药物与AP之间的因果联系存在一定的困难。因此，对于拟诊特发性AP 的患者，应该仔细询问其是否服用与DIP 有关的药物。除了前述药物以外，对于非处方药和草药制剂也应保持足够警惕。当诊断有困难时，可以借助Naranjo评分系统帮助明确可疑药物和症状之间是否存在相关性。该量表共有10个问题，评分大于9分可判定为有明确DIP。

目前，文献中报道的DIP 患者临床症状一般较轻，停药后给予对症治疗大多能够康复，很少伴发后遗症。然而由于没有标准化方法对DIP 患者进行分层，有限的病例报告无法提供足够的预防数据支撑，不知道先前药物不良反应的患者可能继续服用该药物导致再次住院，以上因素造成DIP 患者往往难以确诊，客观上增加了住院时间和费用，所以对于DIP应该予以足够的重视。有鉴于此，建议临床中应强化药物不良反应报告系统，鼓励所有可疑的药物不良反应都能及时报告；其次，临床医生主观上应将可疑的药物与罕见的不良事件联系起来；第三，对于疑似DIP 的患者，建议使用连续影像和酶学监测方案帮助检查；最后，建立DIP 数据库，为将来提供一级或二级预防提供理论证据。

3 壶腹部周围结构异常所致AP

壶腹部周围巨大憩室是较为常见的消化道病变，患者容易合并胆管结石或者十二指肠乳头炎，偶有巨大憩室内形成的食糜团块移位并堵塞十二指肠降部诱发AP 的报道［13］。由于这类患者往往有肠梗阻的症状，故容易造成临床漏诊。笔者曾经遇到1例以上腹痛为主诉的患者，腹部CT 检查有提示AP的影像学表现，在排除其他常见病因后，该患者在胃镜检查过程中发现极罕见的十二指肠憩室外翻，后经内镜复位后症状较前缓解。推测其发病机制可能与与乳头附近的憩室外翻，牵拉导致乳头水肿有关。

腔内十二指肠憩室（IDD）是一种罕见的先天性十二指肠异常，与胚胎发育时期十二指肠再管化不完全有关。IDD 通常发生在十二指肠降部或水平部，往往同时合并胆总管和环状胰腺等解剖异常。IDD 常见于30～50岁人群，有腹痛、梗阻或消化道出血症状。目前已有的50例壶腹部周围结构异常导致AP 的文献中，有10例为IDD 所致的AP。其发病机制推测与憩室本身引起十二指肠梗阻，导致十二指肠内容物反流入胰管有关。典型的内窥镜表现为十二指肠降部Vater乳头水平以下出现一个双腔，憩室可能塌陷呈长袋状从而被误认为十二指肠腔，有时候外翻的憩室可表现为十二指肠肿瘤或息肉。IDD 需与壶腹周围囊性肿块或十二指肠重复囊肿相鉴别，其特征性影像学表现为壶腹周围肿块，具有气液面的囊状结构与十二指肠腔相通。但由于病变坍缩或扩张改变其外观，不同影像学方法可能会显示出相互矛盾的结果。治疗上，IDD 患者推荐采用内镜下憩室切开术或者外科憩室切除术［14］。

肠重复畸形是较少见的先天性畸形，可发生在消化道的任何部位。十二指肠重复畸形囊肿（DDC）是一种罕见的先天性异常，约有60%的病例确诊于婴儿期和儿童期。DDC 好发于肠系膜侧十二指肠第二段或第三段，表现为囊性或非交通性病变，主要的临床症状包括腹痛、恶心、呕吐，最常见的并发症是AP［15］。DDC往往在内镜检查中偶然被发现，需要与十二指肠憩室和胰腺假性囊肿相鉴别［16］。近年来超声内镜成为诊断DDC 的首选检查，重复囊肿的镜下表现为无回声、边界清楚、来自黏膜下层或外部的均匀病变，同时超声内镜引导下的细针穿刺有助于鉴别外观不典型的DDC 和胰腺囊性占位性病变［17］。治疗方面，DCC 患者可考虑行内镜下囊肿造袋术或部分切除的外科手术。

胃十二指肠肠套叠又称ball-valve 综合征，常由带蒂的胃窦壁隆起病变脱垂到十二指肠引起。十二指肠壁被套叠的内容物向下牵引可能导致Vater 壶腹受压并引起AP，病变被回纳到胃之后，患者的症状可出现明显的缓解。治疗上，患者需择期行内镜下病变的切除术以切除隆起病变。

4 其他少见病因所致AP

约1%的消化道异物可能穿透胃肠道到达腹腔内，胰腺属于腹膜后位器官，故胰腺异物可能引起AP，但较为罕见。胰腺异物患者由于腹痛症状不典型往往容易误诊，常见胰腺异物为手术后留置体内的支架或PEG 管的移位，偶有报道由鱼骨或缝针穿透十二指肠壁引起。MIMA 等［18］报道 1例鱼骨穿透胃壁损伤胰腺的病例；ISMAIL 等［19］报道 1例十二指肠憩室合并硬币残留引发AP的病例；DAL等［20］报道1例23岁女性患者因间歇性腹痛伴胸骨后烧灼感七年就诊，经CT 检查发现缝针从胃小弯后部插入胰腺。一般而言，胰腺异物经腹部影像学检查不难发现，一旦异物取出，患者症状可以得到明显缓解。

大麻是全球最常见的非法药物之一，已有文献报道其与AP之间存在关联，甚至可能存在剂量依赖现象。有研究发现，在胰腺中大麻素受体CB1 表达呈阳性［21］，但大麻诱导胰腺炎的确切病理生理学目前还不清楚。另外，可卡因诱发的胰腺炎也时有报道，其机制可能与内脏血管收缩导致胰腺灌注减少，血栓性微血管病变导致的导管阻塞，以及Oddi 括约肌功能障碍有关［22］。停用并给予积极对症支持治疗后，这类患者的AP 症状往往能够迅速缓解并康复出院。

综上所述，当临床拟诊特发性胰腺炎时，应反复并详细询问患者病史以获得诊断线索，尤其要注意患者近期旅居史及长期口服药物史。除完善常规的临床生化及影像学检查外，必要时在病情允许的情况下进行内窥镜检查以获得更多诊断线索，尽可能迅速明确病因并予以对症治疗，避免漏诊和误诊，尽最大努力减轻患者痛苦。