小胶质细胞在抑郁症发病中的作用机制及其相关抗抑郁药物应用研究进展

白方方，王豆，冯卫星

1 陕西中医药大学针灸推拿学院，陕西咸阳 712046；2 陕西中医药大学附属医院脑病科

抑郁症是临床中常见的情绪障碍性疾病，其病理机制复杂，涉及多种学说，但尚未明确。现有研究显示，抑郁症的发病及发生发展可能是由于脑内炎症反应、单胺类神经递质及其相关受体诱导、下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴功能紊乱、神经可塑性改变、脑源性神经营养因子（BDNF）缺乏、肠道菌群微生态失衡、线粒体能量代谢障碍、心理生理应激等导致［1］。目前抗抑郁药物的作用机制主要是通过阻断去甲肾上腺素、5-羟色胺（5-HT）的再摄取和降解来提高突触间隙间的单胺类神经递质浓度，从而发挥抗抑郁作用，但存在起效慢、应答率低且不良反应较多的局限性［2］。小胶质细胞（MG）是中枢神经系统（CNS）的固有免疫细胞，广泛存在于大脑和脊髓中，其作为CNS 的主动免疫屏障，是CNS 神经炎症的第一道防线。研究发现，MG 与抑郁症的病理生理机制密切相关，其可通过影响炎症反应、HPA 轴和肠道菌群参与抑郁症的发生发展。探索MG 在抑郁症发病中的作用机制，寻求以MG 为治疗靶点的新型抗抑郁药物对抑郁症的防治有重要意义。本文就MG 在抑郁症发病中的作用机制及其相关抗抑郁药物研究进展综述如下。

1 MG在抑郁症发病中的作用机制

1.1 促进炎症反应 研究发现，患有炎症性和自身免疫性疾病的患者更容易出现抑郁症，并且从抑郁症患者的脑脊液和外周血中能够检测到白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等促炎细胞因子以及黏附分子、前列素增加，而抗炎因子IL-10减少。因此，抑郁症的发生可能与炎症反应相关。免疫—炎症假说是抑郁症发病机制中的一个重要因素，尽管目前与其相关的潜在分子机制尚未明确，但有研究发现，海马中的MG在炎症反应过程中发挥重要作用［3］。长期慢性应激压力是促使抑郁症形成的重要因素。动物应激模型发现，慢性应激可诱导MG激活，促使其数目、形态和功能发生变化，而且会使啮齿类动物出现体重下降、快感消失的抑郁样行为。海马是与情绪、学习和记忆功能等紧密相关的结构，研究发现，经历慢性不可预知性温和应激（CUMS）的患者或动物可出现海马结构萎缩、神经元的密度和树突棘复杂性降低，且海马结构萎缩与炎症相关的基因表达上调有关［4］。肖凯等［5］运用现代体视学结合免疫组织化学的方法对慢性不可预知性应激大鼠海马内MG 进行三维定量精确研究，发现大鼠海马区MG的数量和密度增加，同时海马中的炎症因子IL-1β和一氧化氮合酶（iNOS）的基因表达水平显著升高，提示海马中活化的MG 与增加的炎症因子可能是促进抑郁症发生发展的重要因素。

MG 的激活主要受炎症介质的调控，抑郁症患者的炎症因子表达水平升高，促使MG 激活向具有促炎作用的M1 表型转化，导致过度的炎症反应，加重抑郁症。而IL-4、IL-10、转化生长因子β（TGF-β）等可促使MG 向具有抗炎作用的M2 表型转化，增加BDNF 的分泌，营养神经并促进干细胞增殖、分化和迁移，使海马的神经发生组织重构，从而修复海马萎缩，发挥抗抑郁的作用；这些抗炎因子同时能够抑制脑内炎症反应，改善抑郁样行为［6］。此外，MG 过度激活后会出现衰退现象，导致其丧失形态学功能，亦可能促进抑郁症的发生。因此，MG 可通过维持表型的动态变化发挥对大脑内环境的免疫监视和免疫调节作用，并通过与多种细胞因子的相互作用来调控神经内的炎症反应。

1.1.1 MG 在炎症反应中的表型变化 在中枢神经系统出现炎症反应时，MG 会呈现出不同的极化状态，发挥不同的功能。病原体相关分子模式（PAMPs）或组织损伤相关分子模式（DAMPs）能够通过Toll 样受体或者ATP 受体刺激静息状态下的MG，在Ⅰ型辅助性T 细胞衍生的细胞因子干扰素γ（IFN-γ）作用下，通过经典激活途径，静息状态下的MG 会向 M1 表型转化［7］。M1 型 MG 会产生 IL-1β、IL-6、TNF-α、活性氧、趋化因子配体2 等促炎细胞因子，抵抗细菌内毒素和病毒感染。静息状态下的MG 可在Ⅱ型辅助性T细胞来源的IL-4和IL-13细胞因子作用下，通过替代激活途径向M2 型转化，促进组织修复和细胞外基质重建。M2 型MG 会表达白细胞分化抗原（CD）163、CD36、精氨酸酶1 来抑制M1 型 MG 导致的过度炎症反应［8］。另有研究显示，M2 型 MG 在 IL-10 和 TGF-β 的诱导下具有获得性失活状态，可通过吞噬凋亡细胞和碎片而具有抗炎特性［9］。因此，M1/M2 型 MG 可以通过不同的激活途径，在特定的环境下相互转化，调控神经炎症的发生发展和消退。

1.1.2 MG 在炎症反应中与细胞因子的相互作用 MG 分泌的IL-6、TNF-α、IL-1β 等多种促炎细胞因子，可调节导致抑郁症的神经元功能。研究显示，IL-6在小鼠大脑中过度表达时会引起小鼠抑郁样行为，而用抗体阻断后可有效逆转此过程［10］。同时，IL-6 可通过下调神经递质多巴胺的水平，改变前额叶的突触传递，激活IκB激酶（IKK）信号级联而调控突触可塑性。TNF-α也可以通过介导突触调节来影响抑郁症的神经回路，且其能够通过调节MG 中的5-HT 受体活性影响CNS 的神经递质水平，从而参与抑郁症的发展［11］。脂多糖（LPS）可以通过激活Toll样受体刺激 MG 转变为激活状态，ZHU 等［12］在 LPS刺激的小鼠中发现，LPS可以增加中枢神经系统IL-1β的水平，而IL-1β 以p38 依赖的方式刺激突触体5-HT 转运蛋白的活性，增加突触前膜对5-HT 的再摄取，从而下调5-HT 在突触间隙的浓度。因此，IL-1β可能作用于单胺神经递质代谢和神经发生而参与抑郁症的发病。

P2X7 受体（P2X7R）是细胞外三磷酸腺苷为配体的离子通道受体，在人和小鼠的MG 中大量表达，由高浓度ATP 激活。P2X7R 激活后能够促进NLRP3 炎症小体复合物的形成，从而增加炎症细胞因子IL-1和IL-18的分泌。在人类和小鼠模型中发现，P2X7R 基因多态性与抑郁症之间存在着密切联系［13］。向小鼠海马体中注射P2X7R 激动剂BzATP会导致小鼠抑郁样行为，表现为在野外试验中小鼠的饲喂时间和总行进距离减少，在尾部悬吊试验中小鼠挣扎减少并增加不动性。而在P2X7R 失活后，小鼠在野外试验和强迫游泳试验中表现出抑郁样减少［14］。P2X7R 激活的机制可能与 AKT 及 ERK 通路相关，这提示MG 中的P2X7R 能够调节细胞死亡和炎症因子的释放，在抑郁症的炎症反应中发挥重要作用［15］。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是核激素受体家族的配体依赖性的转录调节因子，可以抑制神经炎症相关疾病中MG 的M1 表型激活，减少促炎细胞因子的分泌，增加抗炎细胞因子的表达，从而发挥神经保护效应。研究发现，PPARγ 的激动剂能够抑制MG 活化，改善CUMS 诱导的小鼠抑郁样行为。季娟［16］通过慢性不可预知性应激诱导小鼠建立抑郁症模型，给予PPARγ 激动剂GW0742 后发现小鼠的社交恐惧以及行为绝望等抑郁样行为明显改善，并且其治疗效果和抗抑郁症药物氟西汀相同。该研究还发现，在LPS 刺激后的MG 中，通过T0070907 拮抗 PPARγ 后可有效下调 MG 中磷酸化核转录因子κB（p-NFκB）和p-IKKβ 的表达，从而增强细胞内自噬水平，促进MG 由M1 表型向M2 表型转化，其可能通过LKB1/AMPK 信号通路依赖性发挥抗炎作用。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶14（PARP14）是一类能够调控巨噬细胞炎性反应的分子。在慢性应激导致的小鼠抑郁模型中，海马区PARP14 表达升高，且与IL-1β 水平呈正相关。PARP14在MG 中过度表达可提高促炎细胞因子的表达水平，增强MG 的炎症反应；消除或抑制PARP14 在MG 中的表达，能够降低MG 的炎症反应［17］。在重度抑郁的患者中，存在沉默信息调节因子2 相关酶1（Sirt1）的基因突变位点。王玥等［18］研究发现，Sirt1 在 CUMS 诱导的小鼠抑郁症模型中表达，其通过上调GSK3β/PTEN 信号通路促进抑郁症小鼠模型海马中的MG 的M1 表型向M2 表型转化，从而减轻小鼠脑内的炎症反应，改善小鼠的抑郁样行为。

1.2 激活HPA 轴 HPA 轴也叫做边缘系统—下丘脑—垂体—肾上腺轴，是神经内分泌系统的重要组成部分，参与调控应激反应。研究显示，20%～80%的抑郁症患者表现出HPA 轴过度活跃，且存在垂体和肾上腺增大以及皮质醇增多症［19］。检测重度抑郁症患者脑脊液时发现，促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）含量显著增加，提示抑郁症HPA 轴功能异常改变的基础可能是CRH 分泌增加。而促炎细胞因子 IL-1β 可以刺激 CRH 分泌，因此 MG 激活后释放的炎症介质IL-1β可能是HPA轴的激活剂。

HPA 轴最终形成和释放的物质为糖皮质激素（GC）。当机体处于慢性应激时，会引起HPA持续激活，导致GC 浓度不断升高。GC 的持续增加可能激活MG，促使MG 释放盐皮质激素受体和糖皮质激素受体（GR），而 GR 会增加LPS 诱导的NF-κB 活性以及海马和额叶皮质中TNF-α、IL-1β 和iNOS 的表达，激活NF-κB/NLRP3 通路，诱导海马神经炎症，同时抑制神经营养因子的产生和神经元凋亡，导致海马功能异常，出现抑郁样行为［20］。虽然GR 介导的GC能够抑制iNOS 合成和NF-κB 途径失活而发挥抗炎作用，但在大脑的特定环境中，富含GR 的MG 更容易通过应激引发致敏反应，表现为主要组织相容性复合体、CD68 表达增加以及对免疫挑战的反应增强［21］。MG 介导的炎症反应和 HPA 轴紊乱均与抑郁症的进展相关，因此推测神经免疫协同神经内分泌系统的失调可能参与抑郁症的病理生理过程，但MG 与HPA 轴彼此之间的作用机制仍需进一步研究。

1.3 肠道菌群失调 微生物—肠—脑轴的提出，使肠道菌群失调在抑郁症发病机制中的作用受到越来越多的重视。研究发现，将抑郁症患者的粪便移植到无菌小鼠的盲肠内会导致其出现抑郁样行为，而肠道微生物酵解膳食纤维产生的短链脂肪酸及其衍生的其他代谢产物会调节MG 的稳态［22］。ERNY等［23］研究发现，无菌小鼠MG 数量减少且功能出现障碍，可导致先天免疫反应受损，影响神经回路。CAMPOS 等［24］发现 LPS 未能诱导无菌小鼠中枢神经系统中小胶质细胞标志物Iba-1上调和抑郁样行为，这提示微生物是LPS 诱导小鼠MG 活性变化和抑郁样行为的重要媒介。因此，肠道微生物被认为可能通过影响MG 的活性而在抑郁症中发挥作用，但其具体的作用机制还有待进一步阐明。

2 MG相关抗抑郁药物

随着MG 在抑郁症中作用机制的研究日益深入，以MG 为靶点的相关抗抑郁药物研发也有了较大进展，具有代表性的有氯胺酮和抗菌素米诺环素。TAN 等［25］发现，采用慢性束缚应激方法诱导的小鼠可产生抑郁样行为，其与海马中的IL-1β、IL-6、TNF-α 等炎症因子水平上调和MG 的数量增加有关，而氯胺酮可通过抑制TLR4/p38 MAPK信号通路激活来阻止炎症因子合成，下调MG 中的P2X7R 来减少细胞因子的释放，从而发挥抗抑郁作用。信号传导及转录激活蛋白3（STAT3）是IL-6和IL-10等促炎细胞因子的重要转录因子和信号介质，可调节NF-κB、AKT/PI3K/mTOR 及Ⅰ型干扰素途径等重要信号通路。研究发现，小胶质细胞中STAT3 的功能障碍可能会加重小鼠的抑郁样行为［26］。HO 等［27］研究显示，氯胺酮及其两种活性代谢物2R，6R-去甲氯胺酮及2S，6S-去甲氯胺酮可通过作用于人类MG 中的STAT3调节Ⅰ型干扰素途径而发挥抗抑郁作用。

睡眠障碍是抑郁症的典型特征，而睡眠在神经元恢复和减少突触可塑性方面扮演着重要角色，因此睡眠剥夺（SD）会对大脑的功能产生重要影响。研究显示，SD 小鼠海马中的 MG 激活，KELCH 样ECH 关联蛋白1（KEAP1）/核因子红血球相关因子2（NRF2）信号传导减少，导致小鼠出现抑郁样行为［28］。米诺环素作为治疗神经炎症的候选药物，能够穿过血脑屏障，具有抗炎和神经保护的作用。且米诺环素能够显著改善患者和动物模型的抑郁和焦虑症状，其机制可能是通过抑制MG 的激活和增殖介导的。AHMED 等［28］发现，使用米诺环素能够阻止SD 诱导的MG 激活，恢复小鼠前额皮质和海马中KEAP1 和NRF2 的蛋白水平，从而发挥抗抑郁作用。此外，红景天苷可通过抑制ERK1/2、p38 MAPK 和p65 NF-κB 信号通路的激活来阻止 M1 型 MG 活化，从而减少慢性应激小鼠和LPS 诱导的MG 中神经炎症细胞因子的表达和释放，达到改善抑郁症状的效果［29］。以上研究结果显示，现有MG 相关抗抑郁药物的作用机制主要为通过抑制MG 的活化减少炎症细胞因子的释放，从而干预抑郁症的炎症反应来发挥抗抑郁作用。

综上所述，MG 可能通过炎症反应、HPA 轴和肠道菌群影响抑郁症的发生发展，而在参与抑郁症的炎症反应过程中又涉及到多种细胞因子的激活，氯胺酮、抗菌素米诺环素等以MG 为靶点的相关抗抑郁药物也有了较大进展。深入探讨MG 在抑郁症中的作用机制，有利于以MG 为靶点的相关抗抑郁药物的深入研发。然而针对抑郁症患者的MG 状态进行诊断的工具正电子发射计算机断层显像未能广泛开展，我们期待今后通过提升抑郁症临床适用的可靠诊断和结果预测工具，对MG 在抑郁症中的作用机制有更深入的了解。