泛血管疾病的筛查和早期发现

杨 靖 张英梅 葛均波

泛血管疾病(panvascular disease)是以血管病变(其中95%为动脉粥样硬化)为共同病理特征，主要危害心、脑、肾、四肢及大动脉等重要器官的一组系统性血管疾病。广义的泛血管疾病还包括小血管、微血管、静脉的疾病，以及肿瘤、糖尿病和免疫性的血管疾病[1]。目前，食盐摄入量多、体力活动不足、吸烟等不良生活方式，促使糖尿病、高血压、血脂异常、肥胖等泛血管疾病的危险因素在世界范围内普遍流行和年轻化。我国泛血管疾病发病率迅速攀升，加之国人预期寿命的延长，危险因素的暴露进一步累加，可以预见在未来10年里，泛血管疾病负担将进一步上升。为应对这一挑战，减轻疾病负担的可行途径就是建立泛血管疾病防控体系，开展以改善疾病结局为目标的综合防治。

1 泛血管病变筛查的必要性

综合防治是指对患者进行全面的心血管风险评估和危险分层，对系统性因素进行整体防控，强调多学科合作和跨学科整合，为患者提供全面的综合预防和治疗[2]。总体风险评估是综合防治的前提和基石。2021年欧洲心脏病学会(ESC)年会上公布的心血管疾病预防指南再一次强调了风险评估的重要性：无危险因素的一般人群(男性>40岁，女性>50岁)可考虑进行系统性心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)风险评估(推荐类别为Ⅱb，证据水平为C)；而对于存在主要动脉硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)危险因素者，推荐进行系统性风险评估(推荐类别为Ⅰ，证据水平为C)[3]。

风险评估起源于对传统危险因素的预测。常用的评估系统包括美国心脏协会(AHA)的ASCVD-汇总队列方程(pooled cohort equations，PCE)、ESC的系统性冠状动脉风险评估(systemic coronary risk estimation，SCORE)2和中国动脉粥样硬化性心血管疾病风险预测(prediction for ASCVD risk in China，China-PAR)模型。这些评估系统通常将老龄、吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖、心血管疾病家族史等作为变量。随着时间的推移，这些评估系统逐渐显露其局限性。多个大型注册研究[4]结果证实，风险评估系统预测主要心血管事件的准确性为0.7～0.8。但实际上，往往会出现获得相同风险评分的不同个体之临床结局大相径庭的现象。同时，风险评估系统受年龄因素的影响巨大，导致非老龄患者(女性<50岁，男性<40岁)即便合并主要危险因素，其10年ASCVD罹患风险也被归为中低危。导致上述局限性的原因是危险因素评分系统来源于人群因素的汇总，但忽略了危险因素作用于个体时产生的差异性。另外，建模队列的研究对象是未经干预的患者，评估系统无法判断已接受预防治疗措施患者的风险。因此，笔者认为仅通过危险因素进行评估是不够的，还需考虑个体化因素。

从受危险因素影响发展到出现靶器官损伤，血管病变存在于整个病理生理过程，例如高胆固醇血症-冠状动脉粥样硬化-心肌缺血。疾病的危害直接来源于动脉粥样斑块的进展或在此基础上的血栓形成，而非危险因素。动脉粥样硬化的特征与主要心血管不良事件关系更为密切。个体间差异最直接表现为动脉粥样硬化负荷的差异性。大量研究证实，血管病变的范围和严重程度能改变危险因素评分系统的分类。风险程度随着累及的血管部位、总体斑块负荷的增加而升高。患者如存在血管病变(即便是亚临床动脉粥样硬化)，即使危险评分为低危，也应尽早启动抗动脉粥样硬化治疗；如不存在血管病变，则属于低风险[5]。因此，检测泛血管病变对完善系统风险评估是必不可少的。

2 筛查的适合人群

对年龄>40岁的成年人进行危险因素筛查有助于管控高血压等危险因素，从而阻止或延缓血管病变的进展。目前尚不支持对整体人群开展血管病变的筛查，但特定人群能从血管病变的筛查中获益。适合进行泛血管筛查的人群如下。①有主要血管危险因素，包括早发心血管疾病家族史、家族性高胆固醇血症、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖；②确诊的ASCVD，包括ACS、心肌梗死史，稳定或不稳定心绞痛，冠状动脉或其他血管重建，卒中，短暂性脑缺血发作，外周动脉疾病(包括主动脉瘤)，以及冠状动脉造影、颈动脉超声和CTA发现的动脉粥样硬化斑块。

3 筛查的目的

筛查的目的包括：①在危险因素评分基础上结合血管病变的范围和程度，完善系统性风险评估，进行个体化危险分层，开展精确治疗；②发现亚临床动脉粥样硬化病变，及早启动相应的治疗和预防方案以阻止或延缓斑块进展，如有阳性发现也有助于提高患者的依从性；③早期发现无症状的严重病变，开展多学科综合管理，降低心血管事件的发生风险。

4 筛查的方法及研究进展

根据泛血管系统风险评估的要求和血管病变筛查的目的，笔者提出以下4种血管病变的筛查方法。

4.1 颈动脉超声：检测颈动脉内-中膜厚度(carotid intimal-media thickness，cIMT)、颈动脉斑块和狭窄 cIMT增加是血管病变的早期形态学改变的敏感标志，可直观反映动脉粥样硬化情况，已成为评价动脉粥样硬化进展的可靠指标。cIMT每增加0.1 mm，卒中发生风险增高13%，心肌梗死发生风险增高10%[6]。一项纳入超过10万人的meta分析结果表明，将cIMT进展减少10、20、30、40 μm/年的干预措施可使心血管事件相对风险分别降低0.16、 0.24、0.31和0.37[7]，反映了以cIMT作为标志物指导危险分层及治疗决策的临床获益。

颈动脉斑块是缺血性卒中最重要的栓子来源，由于动脉粥样硬化是全身性疾病的这一特性，其也可用于预测是否存在其他血管床的疾病，甚至心血管事件的发生风险。研究[8]显示，颈动脉超声检查对主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)预测价值比较的结果为斑块负荷与最大斑块厚度的预测价值相仿，而cIMT最低。《2019年ESC/欧洲动脉粥样硬化协会(EAS)血脂异常管理指南》和《2021年ESC心血管疾病预防指南》均推荐将检测颈动脉斑块负荷作为低、中危患者的风险修正工具(推荐类别为Ⅱa，证据水平为B)[3,9]。

《2017年ESC外周动脉疾病的诊断和治疗指南》将颈动脉直径狭窄≥50%作为侵入性治疗的决策阈值，无症状者需要进一步评估病变高危特征而决定血运重建的指征；有症状者可行侵入性治疗(推荐类别为Ⅱa，证据水平为B)，而狭窄超过70%推荐行侵入性治疗(推荐类别为Ⅰ，证据水平为A)[10]。

4.2 心脏CT：计算冠状动脉钙化积分(coronary artery calcium score，CACS) 钙化是动脉粥样硬化进程的产物，是血管存在粥样斑块的标志。从心脏CT成像中计算的CACS代表了冠状动脉总体斑块负荷，虽不能直接用于诊断冠心病，但可以预测冠心病、缺血性卒中的发生。近年来，大量研究[5,11]探讨了CACS在冠状动脉病变的风险评估和指导治疗中的作用，当CACS≥100 Agatston单位(Agatston unit，AU)时，患者的心血管疾病和冠心病死亡风险随着CACS增高而增加；而当CACS<100 AU时，死亡风险并不随着危险因素增加而增高。CACS=0的患者心血管事件发生率极低，即便患者有较多危险因素，仍应归类为低风险。CACS=0可用于排除冠心病或者将患者归为低风险，但在<60岁人群中，尤其是对合并有危险因素者评估时需谨慎[12]。CACS较高者需要更严格地控制危险因素，并启动他汀类药物和抗血栓治疗。他汀类药物的获益程度与CACS呈正相关，因此CACS范围为1～99 AU的患者仍能从他汀类药物的降脂治疗中获益[13]。

《2019年美国心脏病学会(ACC)/AHA心血管疾病一级预防指南》推荐，对于10年ASCVD-PCE评估为临界风险(≥5%～<7.5%)和中等风险(≥7.5%～<20%)的患者可进一步行CACS评估风险，如CACS≥100 AU，建议将患者ASCVD患病风险分类上调至高风险，启动他汀类药物治疗；如CACS=0，则下调至低风险，此时使用他汀类药物治疗不获益；对于ASCVD-PCE评估为低风险或者高风险者，CACS的作用仅为适当提高了区分度[14]。由于心脏CT检查将增加医疗费用，患者有面临射线辐射的风险，且临床获益较低，因此并不主张在低风险患者中使用。CACS可在使用他汀类药物后增高，因此在二级预防中其价值不明确[15]。

4.3 踝臂指数(ankle-brachial index，ABI)：测量四肢血压 ABI是踝关节收缩压与肱动脉收缩压的比值，于1950年由Winsor提出，用于下肢动脉粥样硬化性疾病(lower extremity atherosclerotic disease，LEAD)的一线无创诊断。ABI可评价下肢的整体灌注情况，以影像学确定动脉直径狭窄>50%作为标准，用ABI≤0.90诊断LEAD的灵敏度为68%～84%，特异度为84%～99%，且ABI越低提示LEAD越严重。ABI降低可反映LEAD发生恶化，在血运重建后数周至数月，ABI持续升高则反映了治疗的有效性[16-17]。

ABI是心血管疾病发生风险和动脉粥样硬化的标志物。ABI降低为冠心病和脑血管疾病的危险因素[冠心病风险比(HR)为1.3～3.0，脑血管疾病HR为1.3～4.2]。ABI<1.00可作为心血管事件发生风险的标志物，数值越低则风险越高。一项我国老年人群的前瞻性随访研究显示，ABI每降低1个标准差，心血管死亡和全因死亡发生风险分别增高24%和22%。ABI≥1.40提示主动脉和大血管的钙化与硬化，头臂和锁骨下动脉狭窄闭塞，同时也提示了心血管事件发生风险的增高。

ABI可作为反映全身血管发生动脉粥样硬化的指标，故与动脉粥样硬化危险因素和其他血管床病变相关。因此，以ABI筛查LEAD、预测其他血管床病变、评估MACE风险具有其合理性。《2017年ESC外周动脉疾病的诊断和治疗指南》建议≥65岁或者50～64岁合并心血管事件危险因素的患者应接受ABI筛查[10]。《2018年AHA/ACC/美国心肺康复协会(AACVPR)/亚洲公共管理学会(AAPA)/黑人心脏病医师协会(ABC)/美国预防医学会(ACPM)/美国糖尿病协会(ADA)/美国老年医学会(AGS)/美国药剂师协会(APhA)/美国心脏病预防学会(ASPC)/美国国家脂质协会(NLA)/心血管预防护理学会(PCNA)血胆固醇管理指南》和《2019年ACC/AHA心血管疾病一级预防指南》建议，将ABI作为ASCVD-PCE评估系统的增强因素，可提高评估系统预测风险的准确性[14,18]。

4.4 眼底照相：诊断视网膜病变 眼底检查是诊断视网膜病变的主要手段。近年来，免散瞳眼底照相以其优越的敏感性、特异性、一致性和便利性，已经成为眼底检查的常规方法。眼底照相中的视网膜血管图片提供了泛血管系统疾病或健康的信息，反映了危险因素对视网膜血管的损伤，比如高血压导致的视网膜病变是诊断高血压介导器官损伤的重要依据，糖尿病视网膜病变是糖尿病微血管病变的重要表现。血脂异常导致视网膜微血管功能障碍[19]，合并糖尿病时，脂蛋白溢出更会加重视网膜病变[20]。视网膜动脉是能在活体上直接观察的动脉，血管直径、分叉或弯曲等特征可反映全身血管的病变，包括心脏和脑的大血管和微血管病变。大规模人群研究结果表明，明显的视网膜血管损伤(如视网膜微动脉瘤和视网膜出血)和更细微的变化(如视网膜动脉狭窄)是亚临床心血管疾病的标志。视网膜病变是预测心肌梗死等大血管事件发生风险的敏感标志。视网膜小动脉轻度狭窄或硬化显著增高心血管死亡发生风险(男性24%，女性12%)[21]。校正PCE风险评分后，视网膜动脉狭窄、视网膜静脉增宽均显著增高死亡和卒中的发生风险，增高低风险女性的冠心病发生风险[22]。眼底照相发现的视网膜病变提示可启动全身性治疗，包括控制血糖、血压、血脂等多方面的综合管理。这些措施不仅可降低心血管疾病的发生风险，而且可显著延缓视网膜病变的进展[23]。

视网膜病变的检测对泛血管疾病的评估十分重要。《2018年ESC/欧洲高血压学会(ESH)动脉高血压管理指南》指出，眼底检查可作为高血压引起的视网膜病变的基础筛查，且2级以上高血压或合并糖尿病的患者必须进行筛查[24]。《2019年ACC/AHA心血管疾病一级预防指南》指出，视网膜病变可作为糖尿病患者的风险增强因素[14]。《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》明确指出，2型糖尿病患者在诊断时应立即做眼底检查，可采用免散瞳眼底照相机拍摄眼底图片，并且每年筛查一次视网膜病变[25]。

综上，以上4种可行的泛血管筛查方法涵盖了冠状动脉、颅外脑血管、下肢动脉、微血管等血管床的疾病，兼具安全、无创、敏感、廉价、技术门槛低、可及性高的特点。CACS、颈动脉粥样硬化、ABI、视网膜血管病变等生物学指标经过大量临床研究证实了其在诊断、监测严重程度、预测心血管事件发生风险和指导治疗等各方面的科学性和有效性。经过上述的筛查后，高风险人群可以通过CTA、MRI、DSA等大型检查进行更精准的识别与评估，开展进一步的预防和治疗。

5 总结与展望

泛血管疾病防控理念的核心是以患者为中心的系统性评估和综合防治，在此基础上进行针对血管病变、靶器官损伤的个性化治疗[26]。泛血管疾病属于全身性疾病，直观地评估多个血管部位的病变可以提供对全身性血管损伤程度和心血管事件发生风险更全面和更精确的信息。不论是进行风险评估还是指导临床诊治决策，整合危险因素和血管病变的情况都将明显优于传统的方式。采取对泛血管疾病筛查的主动管理模式也体现了综合干预和个体化治疗相结合的诊疗思路。因此，笔者建议在适合的人群中尽早开展泛血管病变的筛查。未来，在信息化建设基础上实现危险因素、血液检测指标、cIMT定量、斑块负荷(颈动脉+冠状动脉)、ABI、眼底图片等临床数据的整合，利用机器学习技术建立模型预测风险，通过多学科合作，整合综合性治疗策略和专科转诊流程，完善覆盖泛血管疾病全周期的科学管理模式和体系，实现降低终点事件发生率和提高患者生活质量的目标。