达格列净联合甘精胰岛素对早期糖尿病肾病患者氧化应激反应、血管内皮功能及肾功能的影响

林克莉，朱连玲

（莒县人民医院内分泌科，山东日照 276500）

糖尿病肾病（DN）是糖尿病常见并发症，患者早期多无自觉症状，随着病情进展，会出现持续蛋白尿、肾小球过滤下降等情况， 严重者甚至出现慢性肾衰，威胁生命安全[1]。 DN 发病机制较为复杂，临床多采用血管紧张素受体拮抗剂、 血糖血压控制药物进行治疗，以改善患者肾脏微循环，延缓肾脏病进展，但整体疗效有限[2]。甘精胰岛素是人胰岛素类似物，能够在人体内持续24 h 模拟胰岛素平稳分泌作用， 进而有效控制血糖。 达格列净是临床新型降糖药物，其降糖机制不同于传统刺激胰岛素分泌机制，在调节血糖的同时，还具有一定的肾脏保护作用[3]。目前临床对于达格列净与甘精胰岛素联合作用效果仍未完全明晰，尚需进一步研究。基于此，本研究选择2021年3月—2022年2月本院收治的86 例早期DN 患者， 分析达格列净联合甘精胰岛素对DN 患者氧化应激反应、血管内皮功能及肾功能的影响。 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择本院收治的86 例早期DN 患者。纳入标准：符合《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》[4]中早期DN 诊断标准，尿蛋白排泄率30～300 mg/24 h；无感染性疾病；对本研究所用药物均耐受。排除标准：合并精神障碍，无法正常沟通者；合并其他糖尿病并发症者；入组前已进行过相关治疗者；合并心、肺等重要脏器功能损害者；存在其他可引起尿蛋白疾病者；临床资料不完整者。 本研究获院医学伦理委员会审核批准，患者及家属均签署同意书。按随机数字表法分为对照组与观察组，各 43 例。 对照组 23 例男，20 例女；年龄56～78 岁，平均年龄（67.34±2.51）岁；病程 1～8年，平均病程（4.11±0.36）年；体质量指数 20.1～29.8 kg/m2，平均体质量指数（24.95±1.37）kg/m2。 观察组 22 例男，21 例女；年龄 55～80 岁，平均年龄（67.42±2.59）岁；病程 1～8年， 平均病程 （4.15±0.42）年； 体质量指数20.2～30.1 kg/m2，平均体质量指数（24.99±1.40）kg/m2。两组一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 对照组

皮下注射甘精胰岛素注射液（珠海联邦制药股份有限公司，国药准字S20160009，规格：3 mL:300 U）治疗，起始剂量 0.2 U/（kg·d），期间根据患者血糖变化适当调整剂量，控制血糖在4.4～6.1 mmol/L。 持续治疗3个月。

1.2.2 观察组

在对照组基础上联合达格列净片（北京福元医药股份有限公司，国药准字H20213836，规格：10 mg/片）治疗，1 片/次，1 次/d。 持续治疗 3个月。

1.3 观察指标

（1）临床疗效判定标准：显效：治疗后患者24 h尿蛋白定量 （24 h Upro） 降低＞40%， 血肌酐降低＞30%，尿白蛋白排泄率降低＞70%，水肿等临床症状均消失；有效：治疗后患者24 h Upro 降低15%～40%，血肌酐降低10%～30%， 尿白蛋白排泄率降低50%～70%，水肿等症状有所改善；无效：治疗后患者24 h Upro、血肌酐、尿白蛋白均无明显下降甚至上升，水肿等症状无改善甚至加重。 总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

（2）氧化应激反应：于治疗前、治疗后患者清晨空腹状态下，抽取5 mL 静脉血，以离心方式分离出血清，通过酶联免疫法检测超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平。

（3）血管内皮功能：于治疗前、治疗后患者清晨空腹状态下，抽取静脉血5 mL，离心分离血清，通过酶联免疫法检测血管性血友病因子（vWF）、内皮素-1（ET-1）水平。

（4）肾功能：于治疗前、治疗后患者清晨空腹状态下，抽取5 mL 静脉血，采用全自动生化分析仪（徐州市恒大电子有限公司， 型号：BS-280， 苏械注准20162181367）检测患者尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）水平；同时，通过免疫透射法检测尿白蛋白水平，通过肌氨酸氧化酶法检测尿肌酐水平，计算尿白蛋白与尿肌酐比值（ACR）。

（5）安全性：统计两组治疗期间低血糖、视物模糊、生殖器真菌感染、尿路感染等发生情况。

1.4 统计方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计数资料如临床疗效、安全性等用[n（%）]表示，计量资料如氧化应激反应、血管内皮功能、肾功能等以（）表示，分别采用 χ2、t 检验。 P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较

观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组氧化应激反应比较

两组治疗前SOD、MDA 水平比较，组间差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗后SOD 高于对照组，MDA 低于对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组氧化应激反应比较（）

表2 两组氧化应激反应比较（）

组别SOD（U/mL）治疗前 治疗后MDA（nmol/L）治疗前 治疗后对照组（n=43）观察组（n=43）t 值P 值66.78±5.31 68.40±5.72 1.361 0.177 80.89±6.92 96.57±8.64 9.289 0.000 8.78±1.05 9.05±1.12 1.153 0.252 6.43±0.87 4.50±0.46 12.860 0.000

2.3 两组血管内皮功能比较

治疗前，两组vWF、ET-1 水平比较，组间差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组 vWF、ET-1 水平均低于对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组血管内皮功能比较（）

表3 两组血管内皮功能比较（）

组别对照组（n=43）观察组（n=43）t 值P 值vWF（mg/L）治疗前 治疗后ET-1（ng/L）治疗前 治疗后37.56±2.95 37.08±2.13 0.865 0.390 16.70±1.85 11.25±1.24 16.047 0.000 67.52±3.36 67.25±3.42 0.342 0.733 59.17±2.10 48.11±1.53 27.913 0.000

2.4 两组肾功能比较

两组治疗前 BUN、Scr、ACR 水平比较，组间差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗后 BUN、Scr、ACR水平均低于对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组肾功能比较（）

表4 两组肾功能比较（）

组别对照组（n=43）观察组（n=43）t 值P 值BUN（mmol/L）治疗前 治疗后Scr（μmol/L）治疗前 治疗后13.29±1.12 13.47±1.21 0.716 0.476 10.79±0.85 6.53±0.56 27.444 0.000 95.59±5.64 95.63±5.72 0.033 0.974 91.23±4.27 87.22±3.28 4.884 0.000 ACR（mg·mmol/L）治疗前 治疗后238.15±12.63 237.51±13.05 0.231 0.818 175.42±10.34 161.13±8.94 6.855 0.000

2.5 两组安全性比较

对照组出现低血糖2 例、视物模糊1 例，不良反应发生率为6.98%（3/43）； 观察组出现低血糖3 例、生殖器真菌感染1 例、尿路感染1 例，不良反应发生率为11.63%（5/43）。 两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.138，P=0.711）。

3 讨 论

DN 是由糖尿病引起的肾脏损伤，其发生与糖代谢异常及其引起的肾脏血流异常、氧化应激等因素均相关，患者早期无明显症状，以微量白蛋白尿为主，若不及时治疗，肾损害呈进行性发展，最终会发展为慢性肾脏病和肾衰竭[5]。因此，早期发现糖尿病肾损伤并及时采取有效措施治疗尤为重要。

甘精胰岛素是长效胰岛素，注入皮下后会因酸性溶液被中和而形成微细沉淀物，持续释放少量甘精胰岛素，从而达到有长效作用、无峰值的血药胰岛素浓度，并促进末梢组织对葡萄糖的摄取，有效降低血糖水平。 但甘精胰岛素长期应用易引起患者低血糖、体重增加等不良反应， 同时增加心血管疾病发生风险，故临床应用受限，为提高治疗效果及安全性，临床仍需结合其他药物进行治疗[6]。本研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组，治疗后SOD 高于对照组，MDA、vWF、ET-1、BUN、Scr、ACR 水平均低于对照组（P＜0.05）；两组不良反应发生率相当（P＞0.05）。 上述结果提示达格列净联合甘精胰岛素治疗早期DN 效果显著，可减轻患者体内氧化应激反应，改善血管内皮功能及肾功能，且安全可靠。分析其原因为，达格列净是钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，具有不依赖胰岛素的优点，能够阻断肾脏近曲小管处葡萄糖的重吸收，调节肾糖阈，增加尿糖排泄，有效降低血糖水平[7]。氧化应激反应在DN 起病、病情进展中起重要作用，SOD、MDA 均为氧化应激反应指标， 其中SOD 能够清除机体内自由基， 维持氧化、 抗氧化平衡，有效保护血管内皮细胞；MDA 的醛基在糖和蛋白质间起锚定作用， 其水平过高会损害细胞膜成分，诱导糖化蛋白质形成，加速DN 进展。 达格列净能够通过增强细胞抗氧化能力，减少氧自由基生成，进而减轻机体氧化应激反应[8]。 DN 患者通常会伴随血管内皮功能损伤，vWF、ET-1 均为反映机体血管内皮细胞损害程度标志物，其中vWF 由血管内皮细胞合成、分泌，可促进血小板聚集；ET-1 由内皮细胞分泌，机体内皮细胞受损时其含量会显著增加。达格列净能够直接降低血糖水平，减轻持续高血糖对血管及心肌的损伤，抑制动脉僵硬度增加；同时，其可抑制钠及葡萄糖的共转运，发挥渗透性利尿功能，间接抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性，进而改善血管内皮功能[9]。BUN、Scr、ACR 均是反映 DN 患者肾功能的重要指标，其中BUN 是人体蛋白质主要代谢产物，肾功能损伤时其水平会显著升高；Scr 为肌肉的代谢产物，由肾脏排出体外，其含量过高提示肾功能受损；ACR 可反映肾小管功能，对该指标进行检测，能够避免尿微量白蛋白受到影响导致检测结果的片面性。达格列净能够减少DN 患者巨噬细胞浸润，减轻氧化应激，进而减少肾脏足细胞的凋亡，有效改善肾功能[10]。 在甘精胰岛素治疗基础上联合达格列净可协同增效，进一步降低血糖水平，进而减轻一系列应激反应、血管内皮损害等，实现病情的良好控制。

综上所述， 达格列净联合甘精胰岛素治疗早期DN 效果显著，能够减轻机体氧化应激反应及血管内皮功能损害，促进肾功能改善，且具有一定安全性。