双胎妊娠新生儿呼吸窘迫综合征的高危因素

尹雪，易海英，甘斌，杨树杰，尹娜娜，姚化军，张海娥

近年来，随着生育政策开放及辅助生殖技术的迅速发展，全球多个国家的双胞胎发生率出现明显增加。我国的双胎出生率也逐年上升，1989年为0.78%左右，2007～2014年上升至1.88%[1]。双胎妊娠属于高危妊娠，主要的并发症之一是新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)，又称新生儿肺透明膜病，多发生于早产儿，其潜在发病机制是由于肺表面活性物质缺乏而导致的肺发育不成熟，病理以肺泡壁上附有嗜伊红透明膜和肺不张为特征，临床表现为患儿出生后不久即出现进行性呼吸困难和呼吸衰竭。目前，新生儿呼吸困难和导致其死亡的常见原因之一仍然是NRDS，NRDS也是新生儿气胸、肺出血和新生儿持续性肺动脉高压等的常见原因[2]。NRDS发病率高、病情进展快，病死率高，可以对早产儿和足月儿的健康造成严重危害。NRDS发病的原因除早产外，还包括多胎妊娠、胎龄、感染、剖宫产、围生期窒息、糖尿病母亲婴儿等[3]。双胎新生儿时有发生NRDS，其影响因素既往报道不多，本文旨在了解双胎新生儿NRDS发生情况及其危险因素，为双胎妊娠和围生期监护和干预提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2017年1月至2021年12月在武汉科技大学附属孝感医院新生儿科住院的双胎新生儿共227对(454例)。

1.2 纳入标准 (1)双胎新生儿；(2)出生24 h内收入新生儿病房；(3)本研究经本院医学伦理委员会批准，患儿家属知情同意。

1.3 排除标准 (1)资料不全；(2)双胎或双胎之一合并遗传代谢性疾病或严重先天性畸形疾病者。

1.4 研究方法 通过查阅产科及新生儿科病例，收集以下信息。(1)新生儿的临床资料(胎龄、出生顺序、年龄、性别、体质量、羊水情况、脐带情况、胎盘情况、Apgar评分)；(2)母亲孕期情况(产前糖皮质激素的使用、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病)；(3)分娩情况(分娩方式、宫内窘迫、胎膜早破、胎盘早剥)等临床资料。

1.5 NRDS诊断标准 参考第5版《实用新生儿学》中NRDS的诊断标准[4]。

2 结果

2.1 一般情况 研究期间共收治双胎新生儿227对(454例)，根据本研究的纳入标准和排除标准，最终纳入222对(444例)，其中男225例，女219例；胎龄26+4～39周，平均(35.19±1.74)周；体质量900～3 690 g，平均(2 268.94±389.99)g；双胎儿均发生NRDS 102例(23.0%)，双胎中有且只有1例发生NRDS 78例(17.6%)，双胎儿均未发生NRDS 264例(59.5%)。

2.2 三组间胎龄、体质量的比较 见表1。双胎儿均患NRDS组、双胎之一患NRDS组以及双胎儿均非NRDS组患儿胎龄、体质量比较差异有统计学意义(P<0.01)。三组间胎龄、体质量两两比较，双胎儿均患NRDS组胎龄、体质量较双胎之一患NRDS组及双胎均非NRDS组低，差异有统计学意义(P<0.01)。

表1 三组间胎龄、体质量比较

2.3 三组临床特征单因素分析 双胎儿均患NRDS组、双胎之一患NRDS组以及双胎儿均非NRDS组患儿性别、受孕方式、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、分娩方式、脐带异常、羊水异常、胎盘异常比较差异无统计学意义(P>0.05)。在产前糖皮质激素的应用、1 min Apgar评分≤7分比较差异有统计学意义(P<0.001)，见表2。

表2 三组临床特征单因素分析[n(%)]

2.4 双胎儿NRDS危险因素的Logistic回归分析 以双胎均未发生NRDS作为参照组，将三组间差异有统计学意义的因素胎龄、出生体质量、产前皮质激素、1 min Apgar评分≤7分等构建多因素Logistic回归方程。结果发现以双胎均非NRDS组为参照：胎龄与双胎儿均发生NRDS呈负相关(OR=0.295，95%CI 0.216～0.403，P<0.001)、1 min Apgar评分≤7分(OR=2.551，95%CI 1.337～4.878，P=0.005)、产前未使用糖皮质激素(OR=4.335，95%CI 2.324～8.087，P<0.001)为双胎儿均发生NRDS的危险因素。双胎之一发生NRDS组以双胎均未发生NRDS作为参照组，胎龄与双胎之一发生NRDS呈负相关(OR=0.444，95%CI 0.333～0.592，P<0.001)、1 min Apgar评分≤7分(OR=2.137，95%CI 1.168～3.906，P=0.014)为双胎之一患NRDS的危险因素。见表3。

表3 三组Logistic回归分析

3 讨论

近年来，随着辅助生殖等技术开展增多，双胎妊娠逐年增加，其早产比例亦明显增加。本资料显示双胎早产儿的胎龄主要集中在32～37周，与Ballabh等[5]的研究基本相符。早产儿容易发生NRDS、呼吸暂停、肺出血、支气管肺发育不良等呼吸系统疾病[6]。其中NRDS是新生儿严重呼吸系统疾病之一，也是新生儿死亡的主要原因之一。因此探讨双胎新生儿NRDS的高危因素，降低双胎新生儿NRDS发生率，有助于改善双胎儿的健康状况及预后。

胎龄和体质量是影响NRDS患病的主要因素。单因素分析示双胎儿均患NRDS组胎龄及出生体质量小于双胎之一患NRDS组及双胎儿均未患NRDS组[7-8]，Logistic回归分析示胎龄与双胎儿NRDS的发生呈负相关(P<0.001)，即胎龄越小，NRDS发生率越高，基于NRDS的发病机制，胎龄仍然是影响双胎儿NRDS发生的重要因素。较多文献示低体重儿往往因为肺发育不成熟容易发生NRDS，本研究Logistic回归分析示体质量与双胎儿NRDS的发生差异无统计学意义，与国内的双胎配对研究NRDS研究结果相同[9]，体质量不是造成双胎儿NRDS发生原因。双胎儿出生时胎龄基于临床上根据孕周、绒毛膜情况、母体的合并症等综合因素考量决定分娩时机。对于双胎妊娠应当产前做好充分针对NRDS的防控措施及救治措施。

本研究显示双胎儿均患NRDS组有59.8%患者因母亲合并症或其他围生期原因未能使用糖皮质激素，Logistic回归分析示产前未使用糖皮质激素是双胎儿均发生NRDS的危险因素，糖皮质激素可增加肺泡表面活性物质的合成，促进肺实质结构发育成熟，降低肺血管的渗透性，减少蛋白质漏入肺泡，同时糖皮质激素可加快肺内液体的清除，避免肺水肿，最终降低NRDS发生率[10]。2014年美国妇产科医师学会指南指出，1周内早产风险高的双胎妊娠可按照单胎妊娠方式进行促胎肺成熟处理[11]。

1 min Apgar评分≤7分为NRDS的危险因素，本研究显示，1 min Apgar评分≤7分是双胎均患NRDS和双胎之一患NRDS的危险因素，与文献报道一致。研究发现1 min Apgar评分低的患者，在产程中发生窒息风险或窒息程度要高一些，窒息缺氧时次黄嘌呤大量产生，氧自由基积聚，导致细胞膜受损，肺组织发生充血、出血、水肿和渗出等病理改变，使肺表面活性物质合成和分泌受影响。窒息引起羊水或胎粪吸入，可引起呼吸道阻塞和炎性反应，渗出的大分子蛋白质可严重抑制肺表面活性物质活性；胎粪污染羊水中含有胆盐，可直接损伤Ⅱ型肺泡上皮细胞导致继发肺表面活性物质缺乏[12]。既往资料显示窒息使NRDS的患病风险高，尤其对于胎龄34周及以下的早产儿[13]。双胎儿的低Apgar评分需要引起足够重视，临床上对于双胎儿分娩要对复苏团队做好准备，对复苏环境及复苏用品做好准备，减少低Apgar评分，减少窒息，以减少NRDS的发生。

有研究报道，出生顺序(双胎之小)是NRDS患病的高危因素[9]。无论是自然分娩或剖宫产娩出，双胎之小NRDS患病率均高于双胎之大[14]。世界卫生组织观察到，双胎之小发生NRDS风险显著增加，主要与胎龄有关，与生育不当、出生窒息、出生体质量和分娩方式无关[15]，本研究发现，以双胎均未发生NRDS作为参照，1 min Apgar评分≤7分是双胎之一患NRDS的危险因素，与Rissanen等[16]结果相似，双胞胎第二胎患NRDS风险高可能与其更易发生窒息有关。但是本研究中，双胎之大发生NRDS与双胎之小发生NRDS分别为20例和19例，发生率差别不大，可能与本研究为单中心的回顾性研究，且样本量有限，存在一定的局限性。

本研究中双胎儿NRDS选取对象为双胎儿中均发生NRDS和至少有1例发生NRDS，其目的在于寻找双胎儿NRDS发生的共同危险因素及作为个体的危险因素。双胎儿NRDS发病的外在危险因素如母亲合并症、羊水、脐带、胎盘与双胎儿NRDS的发生无相关性，胎龄与糖皮质激素的应用与双胎儿NRDS的发生有相关性，另外由于双胎人群所处产前因素相似，其个体因素包括性别、出生体质量、分娩顺序等与NRDS的发生无相关性，但出生时Apgar评分与NRDS发生有相关性。

综上所述，临床上要做好围生期监测，个性化延长孕周，产前规范使用皮质激素，分娩时组织好复苏团队，准备好复苏用品及复苏环境，减少窒息的发生，减少双胎儿NRDS发生，以提高双胎儿的生存质量。