中国大陆恙虫病流行特征、危险因素及预测研究进展

卫宪钰 欧琳琳 张文义 孙海龙

(1.中国人民解放军疾病预防控制中心，北京 100071； 2.安徽医科大学，安徽合肥 230031)

恙虫病(scrub typhus)又称丛林斑疹伤寒，其病原体为恙虫病立克次体Orientiatsutsugamushi，通过恙螨幼虫叮咬传播，啮齿动物尤其是鼠类是最主要的宿主和传染源(吴义城等, 2015)。每年全球超10亿人口暴露于恙虫病流行地区，发病人数近百万(Xuetal., 2017)。恙虫病多高发于农村地区，但卫生条件较差的农村地区一般是卫生监测的薄弱环节，所以这一数据极有可能被低估(Johnetal., 2020)。恙虫病全球范围内多发于恙虫病三角区，传统的斑疹伤寒流行区被称为“恙虫病三角区”，面积超800万km2，北起俄罗斯远东，西至巴基斯坦，南至澳大利亚，东至日本，但近来已有分子及血清学证据表明恙虫病已经在非洲、南美、欧洲及中东地区出现(Jiangetal., 2018)。我国作为恙虫病的主要流行国，近年来恙虫病发病率不断攀升，针对全国或局部地区的相关研究已经大量开展，由于各种传染病发生预测模型建立方法的使用，关于恙虫病时空分布特点、危险因素及发生预测研究已取得一定成果，因而对相关研究综述如下。

1 流行特征

1.1 时间分布

我国大陆地区于1948年在广州地区首次发现并证实恙虫病，1952年建立了恙虫病监测系统(Zhangetal., 2011)，1952—1989年基于邮件月度报告汇总数据，1990由于恙虫病危险性相对低而将其从法定报告传染病清单中删除，2006年被纳入到疾病监测信息报告管理系统的“其他传染病”进行网络直报，1952—1989年间年平均发病率一直维持在0.13/10万的较低水平，2006年后其年发病率急剧上升，仅10年时间便上升至2016年的1.60/10万，年平均增长率达32% (95%CI30%～40%)(Lietal., 2020)；上升趋势仍在持续。恙虫病发病表现出季节性模式，全国范围来看高峰为每年6—12月，报告病例数及报告发病县数均于10月份达峰值，在12月至次年3月降至低而稳定的传播水平(Lietal., 2020)，分地域来看各发病区略有不同，北纬31°以南地区为夏季型，北纬31°以北地区为秋冬型，夏季型又可分为四川、云南等地的单峰夏季型和广东、广西、福建等地的双峰夏季型，单峰夏季型的高峰出现在7或8月，双峰夏季型的主高峰出现在6或7月，次高峰出现于9—10月，秋冬型为10—11月出现单个大高峰(Wuetal., 2016)。

我国大陆地区恙虫病季节性高发的特征与国外相关研究结果相吻合，如在日本恙虫病发病同样呈现双高峰，小高峰出现在4—6月，大高峰于10—12月出现(Setoetal., 2017；Kinoshitaetal., 2021)，韩国高发月份出现在10—11月(Jeongetal., 2013; Leeetal., 2015)，不丹则在7—9月达到发病高峰(Dorjietal., 2019)；发病高峰在出现时间上的不同可能是由不同国家和地区所分布的恙螨类型及其生命周期不同所致(Setoetal., 2017)，如我国台湾省主要以地里纤恙螨为主要传播媒介；日本本州岛北部恙虫病主要是以苍白纤恙螨L.pallidum为传播媒介(李贵昌等, 2018)，该类型的恙螨幼虫冬季处于冬眠状态，并在次年春及初夏导致大量恙虫病病例(Setoetal., 2017)；引起韩国恙虫病高发的恙螨类型主要为小板纤恙螨L.scutellare(Kwaketal., 2015)。我国大陆地区夏季型恙虫病媒介恙螨类型主要为地里纤恙螨，秋冬型以小板纤恙螨L.scutellare为主要媒介(姜志宽等, 2014; 韩雪玲等, 2018; 李贵昌等, 2018; 2019)。

1.2 空间分布

我国恙虫病发病以长江为南北分界线呈现明显差异，1952—1979年28年间几乎所有病例(99.99%)都发生在南方省份，但自1986年山东省蒙阴县、江苏省东台县和南京市首次出现疫情以来，恙虫病便不断向北方扩张，最北部已蔓延至黑龙江省爱辉县；截至2016年全部31个省份均有发病，883个县和5 025个乡镇报告了病例，在报告的发病乡镇中4 083个为农村乡镇，942个为城市乡镇(Lietal., 2020)。恙虫病发病率南方明显高于北方，2013年北方平均发病率为3.01/10万，而南方平均发病率15.91/10万。在2014年报告的病例数顺位前10的省份中有7个位于长江以南地区，南方省份报告的病例数占总病例的72.90%(Wuetal., 2016; Yaoetal., 2019；Lietal., 2020)。2006—2018年恙虫病病例总数排在前5位的省份分布为广东、云南、安徽、广西、福建，年平均发病率排在前5位的省份是云南、广东、福建、海南、广西。通过对全国范围内恙虫病的空间特征分析发现，恙虫病发病具有空间高聚集性，分别在安徽北部、山东中南部、江苏东北部、云南全部、四川东部和南部及广东、福建、广西东部等地区发现聚集性情况(岳玉娟等, 2020)。

1.3 人群分布

1.3.1性别：我国发病人群分布特征显示各发病区在性别上均表现为女性略多于男性，2006—2014年恙虫病全国发病特征研究表明全国范围内女性患者占比53%，男性患者占比47%且2010—2014年间差异具有统计学意义(χ2=399.22，P<0.05)，与2006—2018年全国恙虫病特征研究结果类似(χ2=152，P<0.05)(Wuetal., 2016; 岳玉娟等, 2020)。对年龄进行分层描述研究发现，0～9岁年龄组和10～19岁年龄组中男性发病率高于女性；整体上女性高发这一研究结果与尼泊尔、韩国及不丹等国的研究结果吻合(Jeongetal., 2013; Leeetal., 2015；Dorjietal., 2019; Gautametal., 2019)，不同于我国台湾省、老挝与日本男性高发的研究结果(Setoetal., 2017；Kinoshitaetal., 2021; Kuoetal., 2011; Robertsetal., 2021)。对于女性高发这一结果研究认为在城郊及发达农村多以女性和老人留守务农，年轻男性多外出务工，故发病季节呈现农村地区女性及老人发病率较高(苏静静等, 2012)。

1.3.2年龄与职业：以往的研究结果表明，全国范围内恙虫病高发年龄集中在50岁以上，发病年龄中位数在50岁附近，发病年龄平均数落在48岁附近，且二者均有增大的趋势(Lietal., 2020)，相比之下韩国及日本等较为发达国家的高发年龄主要集中在更大的60～80岁年龄段，而如不丹、印度等经济较不发达国家高发年龄则集中在更小的30～50岁年龄段(Georgeetal., 2018；Dorjietal., 2019; Devamanietal., 2020)，但我国西南地区的四川和云南因全人群发病率最高年龄段落在了<10岁的儿童组而区别于现有大部分研究结果(Wuetal., 2016; Yaoetal., 2019; Lietal., 2020; 岳玉娟等, 2020)，可能的原因是部分地区因暑假期间有让中小学生帮助农忙的习惯(如割柴草、拔兔草)，故儿童发病率较高(苏静静等, 2012)。发病人群职业以农民和野外作业人员为主，农民在发病全人群中所占比例在不断上升(Wuetal., 2016; Lietal., 2020; 岳玉娟等, 2020)，这一研究结果与国外不尽相同，如日本高发人群为失业及离退人员(Kinoshitaetal., 2021)、不丹与尼泊尔则为学生和家庭主妇(Dorjietal., 2019; Gautametal., 2019)，韩国高发人群同为农民(Leeetal., 2015)。

2 影响因素

2.1 自然环境因素

疫源地的自然环境因素如温度、降水量、相对湿度、平均日照时长等均影响着恙虫病媒介、宿主的生存、发育、繁殖、行为及种群动态，与发病率有着密切的关系，故阐明不同自然环境因素在恙虫病发病中所起的作用对预测及防控具有重要意义。目前国内针对自然环境因素与恙虫病发生关系的相关研究开展较多，如有研究发现气温和气压在广州市恙虫病发病中具有极其显著的意义，气温每升高1 ℃每月恙虫病病例数增加14.98%[95% 置信区间(13.65%，16.33%)]，气压每升高1 hPa病例数减少8.03%[95% 置信区间(8.75%，16.33%)]，日照、降雨量也有显著意义，日照每增加1 h每月病例数相应增加0.17%或0.54%，降雨量每增加1 mm，每月病例数相应增加0.05%或0.10%(Lietal., 2014)。针对我国温带地区恙虫病发病危险因素的研究发现除去气温与降水外，相对湿度和蒸发量同样与恙虫病发数呈显著正相关，日照与发病数之间不是简单的正相关关系，前4—6个月的日照时数与月发病例数呈正相关，但前1—3个月的日照时数与每月恙虫病发病数呈现出了负相关关系，同时研究者指出同一气候变量在不同地区与恙虫病之间的相关性可能会有所不同 (Yangetal., 2014)。这一结论可在其他相关研究中得到验证，如针对我国沿海地区恙虫病发病影响因素建立的零膨胀泊松回归模型(ZIP)发现日照时数和相对湿度与恙虫病发病呈负相关(Chenetal., 2016)。针对安徽、江苏、山东省恙虫病发病影响因素建立的面板负二项回归模型分析发现在山东和江苏二省的模型中发病率与日照时数也呈倒“U”型关系(随着日照时数的增加，发病率先升后降)，在3个省的模型中发病率均随降雨量的增加而降低，发病率均与月平均温度呈倒“U”形关系(随着月均温度的升高，发病率先升后降) (Sunetal., 2016)。除去以上因素外，在利用山东省数据建立的模型中发现，发病率与森林面积构成呈现线性关系，随相对湿度增加而上升(Sunetal., 2016)。使用负二项回归模型对云南省恙虫病流行特征及危险因素研究发现，发病率不仅与相对湿度和月平均温度有关(相对湿度每增加10%发病率增加49%，月平均温度每上升10 ℃发病率增加80%)，还与耕地、草地面积呈“U”形关系(随耕地和草地面积的增加发病率先降后升)，与灌木面积呈倒“U”型关系(随灌木面积的增加，发病率先升后降)(Sunetal., 2018)。李峰等人利用互相关分析江苏省盐城市鼠密度的消长与恙虫病发病，结果显示前3个月的鼠密度消长与恙虫病发病呈相关关系(相关系数为0.439)有统计学意义，关于滞后量3个月可能的解释是这一段时间是媒介恙螨的生存周期与恙虫病最短潜伏期之和(恙螨的生存周期为3个月，最短潜伏期时长为4 d)(Chenetal., 2016)。以上研究结果均表明恙虫病发病与自然环境因素存在相关性，且同一自然环境因素在不同地区与恙虫病之间的相关性也可能有所不同，其中温度、降水与恙虫病发生具有显著性关系，这一研究结果与国外相关研究的结果是一致的(Kwaketal., 2015；Acharyaetal., 2019)。

2.2 社会经济因素

社会经济因素在恙虫病发病过程中所起的作用不容忽视。目前国内关于恙虫病危险因素的一些研究中，已将社会经济因素纳入研究，如关于北京地区一起恙虫病感染危险因素的病例对照研究中已将职业类型(分农业与非农业)、受教育年限(分≤6年和>6年)纳入研究，结果显示职业类型(P=0.128)和受教育年限(P=0.533)在病例组和对照组之间的差异无显著性(Lyuetal., 2013)。有关于广州市恙虫病危险因素病例对照研究结果表明，病例组与对照组在职业、受教育程度和家庭平均月收入之间的差异无显著性，但多因素Logistic回归分析结果显示，外出或旅游史、高户外活动频次及住宅附近有草地、菜地或沟塘是恙虫病发病的危险因素(魏跃红等, 2017)。不同研究团队运用BRT模型对不同地区GDP对发病率的影响进行研究得出了不同结论，如针对中国南方(指长江以南及长江流经的省份)恙虫病高发省份构建多个增强回归树(BRT)模型发现，GDP在模型中对整体没有实质性贡献(Zhengetal., 2019)，但有关于山东省青岛市的研究得出了不同的结论，即GDP和年累计降水量同为BRT模型中最重要的预测变量，GDP在预测变量中占总体解释变量的20.9% ± 1.8%(Xinetal., 2020a)。

同自然环境因素类似，社会经济因素与疾病的相关性在不同的研究中也出现了不尽相同的情况，这种差异本身是真实存在的还是由于研究设计不同而造成的有待进一步研究，随着研究技术与社会经济因素的发展，社会经济因素本身及造成研究结果差异化的因素会逐步成为研究热点。

3 预测

恙虫病预防控制已成为各国公共卫生面临的持续性挑战，现有研究已知气候及经济因素与恙虫病发生存在相关性，建立恙虫病发病与影响因素之间的预测模型以预测恙虫病发生就显得尤为必要。我国大陆地区关于恙虫病发生预测研究已取得一定的研究成果。

3.1 时间序列预测

传统的模型构建方法往往要求数据分布满足特定状态，如独立性、随机性、方差齐性等，但传染病数据往往具有时间相关性，如长期趋势、季节性、周期性和随机波动等。采用传统多元线性回归等方法会丢失有价值的时间信息，目前相当数量的相关研究采用时间序列分析的方法构建预测模型，而时间序列分析的方法恰可以很好地解决时间信息丢失问题。如丁磊等人应用时间序列分析的方法以山东省为例对秋冬型恙虫病开展研究，分别以年为单位进行频谱分析、移动平均分析，以月为单位进行乘法季节效应分析及差分自回归移动平均模型(ARIMA)建模拟合，结果表明秋冬型恙虫病高强度流行周期约为3年，季节指数于10月达到最高(Dingetal., 2012)。ARIMA是单变量时间序列数据预测运用最为广泛的方法之一，但其不支持具有季节性成分的时间序列，而季节性自回归综合移动平均时间序列预测方法(SARIMA)是对ARIMA的拓展，其能够用于包含趋势和季节性的单变量数据。如有相关研究运用SARIMA方法构建预测模型对山东省莱芜市恙虫病发病进行预测，并运用2012年1—12月数据进行验证，结果表明预测可以较好地跟踪观测序列的起伏(Yangetal., 2015)。在相关影响因素缺乏时构建时间序列预测模型是一种较好的方法，但采用ARIMA与SARIMA方法建立的模型均未将自然、地理、人类活动及社会经济等因素纳入其中，不能正确处理非线性趋势、序列波动大时预测效能降低，故预测效力有限。更为精准的预测则需要在时间序列中纳入主要危险因素，如通过时间序列泊松回归、面板泊松回归、面板负二项回归及分布滞后非线性模型(DLNM)等方法探寻历史发病数据与气象等因素之间的关系并构建模型，以实现对恙虫病发病的短期预测 (Yangetal., 2014；Sunetal., 2016; Wuetal., 2016; Sunetal., 2017; Weietal., 2017; Sunetal., 2018)。

3.2 时空分布预测

模型构建若只考虑时间纬度则预测的结果只适用于天气模式相近的地区(Kangetal., 2018)，无法在空间纬度上给出有效的风险提示。中国大陆地区近年已有较多针对恙虫病时空分布开展的研究，如利用空间自相关分析计算全局及局部空间自相关Moran′sI指标，以确定发病聚集性的显著性水平、发病的空间格局及潜在的发病聚集区，在空间上给出有效的风险提示(张萌等, 2017; Xinetal., 2020b; Yangetal., 2021)，但该方法无法随时间动态反映疾病的聚集性情况。Kulldorff时空扫描统计则是基于离散型泊松分布模型建立圆柱体时空扫描窗口，圆柱体的底面与高分别对应扫描的地理范围与时间，其对应于所包含风险人口数的扫描半径与对应于时间的高长是动态可变的，实现对可能的发病聚集区进行有效的动态检测(张萌等, 2017; Yangetal., 2021)，但其局限是扫描窗口限定为圆形或椭圆形且没有考虑与发病相关的因素，使得扫描结果可能与聚集区的实际范围存在一定偏差(Zhengetal., 2015)。

近年来机器学习算法运用于疾病发生风险预测已成为可能，中国大陆地区有研究者尝试采用最大熵算法(Maxent)建立生态位模型实现对恙虫病的分布预测。研究结果表明所建立的所有10个模型的ROC曲线下面积(AUC)均高于0.80，具有良好的统计学意义(Yuetal., 2018)，该算法是一个多用途机器学习程序，其优势在于可生成更精准、稳健性更强的疾病风险地图，并且可描述变量间的非线性关系等(Acharyaetal., 2019)。增强回归树模型(BRT)在对现有和潜在的恙虫病风险区预测中已得到应用，经过验证统计表明，该预测模型具有较高的预测精度(Yaoetal., 2019; Zhengetal., 2019; Xinetal., 2020a)，其优势在于可容纳缺失值与异常值、拟合复杂的非线性关系及自动处理变量之间的交互作用等(Elithetal., 2008)。

目前深度学习在传染病预测方面取得了进步，探索将最新研究成果应用于开发具有更高性能的风险预测模型同样是恙虫病发病风险预测研究在未来需要关注的问题，在类似疾病中已有相关研究开展。如已有研究者利用LASSO、随机森林回归及LSTM深度递归神经网络对巴西790个城市的登革热周发病率进行预测并进行横向比较，其中LSTM递归神经网络模型预测效果最佳(Mussumecietal., 2020)。针对宁波市手足口病开展的发病率预测研究中对比了ARIMA与LSTM模型的预测效果，研究结果表明两种LSTM模型的预测效果均优于两种ARIMA模型，且在两种LSTM模型中多元LSTM的前瞻性预测效果更好(Zhangetal., 2021)，这也提示研究者可尝试在最新的机器学习研究成果中寻找合适的算法以运用于构建更加高效的恙虫病发生预测模型。

4 展望

综上所述，恙虫病发病受自然环境因素、社会经济因素及人类活动的综合影响，但目前关于影响因素的研究主要集中在自然因素，将更多非自然因素纳入研究范畴十分必要，同时各因素在发病过程中发挥作用的机制研究需要引起重视。如针对日本山形县的一项研究表明，雌性螨类合适的产卵温度介于20～30 ℃，而该地7—8月的土壤温度为螨类产卵提供了有利条件，幼虫孵化主要在9—10月，未经喂食的幼虫经过冬眠后于第2年春季开始活动，这在一定程度为该地区恙虫病在春夏季高发给出了合理的解释(Setoetal., 2017)。随着全球气候变化、极端天气增加及人与物的全球化高频流动，近十几年来恙虫病的流行在全球范围内不断扩大,发病数量持续增长(Xuetal., 2017；Jiangetal., 2018)，对人群健康、经济发展等方面均已造成严重损失(梁思园等, 2015)，且各种因素之间的交叉作用变得愈发复杂化，针对恙虫病危险因素探索难度不断上升，防控工作面临的考验不断增大，引入新的探索方法十分必要。虽然目前已有研究在恙虫病发病的时空预测上取得显著进展，由于我国幅员辽阔，气候及地理环境差异大，故现有预测模型在可预测范围及精度上有待提升，预测方法上亟待与最新成果结合以构建具备更强泛化能力的预测模型。研究成果可为防控策略的制定与精准实施提供依据，如在已明确及潜在高发地区针对重点人群在高发季前开展防控教育、发放防护服，强化高发地区医疗人员恙虫病的诊疗水平，完善当地疾病监测信息系统等，切实实现更好地保障人民生命健康。