神经炎症对缺血半暗带病理的影响

左月 李 雨 张思雨 买晨迪

（新乡医学院三全学院，河南 新乡 453003）

0 引言

目前在世界范围内，中枢神经系统疾病的发生率、死亡率和患病率都在与日俱增，主要归因于老年人口的增长，中风是最常见的心脑血管疾病之一，全世界范围内的患病率约为1.015 亿人[1]。在我国，中风是第一大常见死亡原因，也是致残的主要原因。在这些中风中，80%被归为缺血性脑卒中，约20%被归为出血性脑卒中。在急性缺血性脑卒中（Acute Ischemic Stroke，AIS）的情况下，脑血管闭塞引起下游实质血流的减少。有三个主要区域：（1）不可逆损伤的缺血核心；（2）缺血半暗带，定义为严重低灌注、电沉默的危险脑组织；（3）低灌注区，轻度低灌注区，神经元功能保留[2]。

细胞死亡和梗死扩张之前的超急性期有可能拯救这一梗死周围区域。缺血半暗带区域组织存活的一个重要因素是存在强大的侧支循环，可减少半暗带缺血程度，减轻损伤，改善临床结果。脑膜侧支血管，又称轻膜侧支，是位于脑表面的辅助血管网络，连接大脑前、后动脉主要分支的远端和大脑中动脉远端分支。当主动脉阻塞时，这些血管吻合器通过逆行血流向缺血组织提供氧气和必要的营养物质[3]。因此治疗的首要目标是尽快恢复脑灌注，以保护缺血半暗带。

闭塞动脉的再灌注可导致毛细血管内皮的完整性受损，称为缺血-再灌注损伤。脑再灌注后，活化的内皮细胞产生活性氧，这将进一步触发炎性细胞涌入缺血部位[4]，炎性细胞刺激增加，内皮细胞上黏附分子表达的升高可增强循环血细胞与内皮细胞之间的相互作用，尤其是中性粒细胞与内皮细胞之间的相互作用，可导致中性粒细胞在毛细血管床上聚集[5]。因此减少再灌注损伤是改善再通治疗后结果的关键。

到目前为止没有一种方法在临床中被证明有效。为了找出新的治疗靶点，探索缺血性脑卒中的新型治疗策略，文章深入了解炎性细胞介导炎症反应在脑缺血后发挥的作用。

1 炎性细胞介导神经炎症诱导神经元死亡

缺血性脑卒中发生后，炎性细胞介导神经炎症的过程涉及小胶质细胞、星形胶质细胞、中性粒细胞等促炎介质的激活和释放[6]。有研究表明，脑缺血后小胶质细胞由静息状态转变为激活状态，经典激活的小胶质细胞的功能是呈递抗原以及杀死细胞内致病体，从而维持内环境稳态。如果稳态持续遭到破坏或刺激持续存在，会诱导炎症级联反应，导致炎症因子及神经毒性物质大量释放，增强炎症反应，诱导神经元的死亡[7]。

随着对缺血半暗带病理生理学的剖析，使研究视角从关注神经元转变为关注神经元的复合物、供应神经元的微血管，以及小胶质细胞、星型胶质细胞和周细胞等支持细胞[8]。此外，近十年来越来越多的证据表明，中性粒细胞和T 细胞等外周先天和适应性免疫细胞可能在缺血性中风的病理生理中发挥重要作用[9]。最初的神经保护策略已经从以神经元信号通路为靶点，发展为保护神经血管单位、改善细胞-细胞和细胞-细胞外基质相互作用的整体多功能方法，最终可能拯救缺血半暗带，有利于脑缺血卒中后的恢复[10]。不幸的是，针对缺血半暗带抑制炎性细胞聚集，减少神经炎症反应的方法在治疗急性缺血性脑卒中的临床实践中没有任何收获。

2 诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS）增强氧化应激加重侧支循环衰竭

缺血发生后，侧支小动脉的逐渐收缩可能会增加梗死的面积[11]。因此预防侧枝衰竭对改善脑卒中患者预后至关重要。一氧化氮（NO）是大脑血管张力和血液流动的关键调节器，NO 主要是通过三种一氧化氮合酶的酶促作用产生的，分别是内皮型NOS（eNOS）、神经元型NOS（nNOS）和诱导型NOS（iNOS）[12]。缺血发生后细胞内Ca2+水平升高，nNOS 很快被激活，并产生NO 来调节脑血管张力和血流量，随后血管内皮中eNOS 衍生的NO参与血流介导的血管舒张[13]。现有证据表明，nNOS 和eNOS 在短暂缺血期间释放的NO 可能对局灶性长时间缺血具有神经保护作用，主要通过形成或加强侧支血管来维持大脑微循环，并防止血小板聚集。值得注意的是，iNOS 仅在促炎因子的诱导下表达[14]。

如前所述，NO 主要来源于eNOS，同时亚硝酸盐也是NO 的一个重要来源，它与红细胞/血红蛋白一起在血液中循环，并降低为NO，特别是在响应缺血损伤时介导血管扩张[15]。所以NO 和亚硝酸盐是两种在神经保护机制中可能发挥关键作用的信号分子，特别是通过加强侧支血管和维持大脑微循环发挥作用。

3 单磷酸腺苷活化蛋白激酶（Adenosine Monophosphate Activated Protein Kinase，AMPK）信号通路诱导自噬抑制脑损伤

AMPK 是丝氨酸/苏氨酸激酶的一种，也是对缺血/缺氧和能量剥夺等应激刺激做出反应的早期能量传感器[16]。其主要作用是保持细胞内的能量平衡，在低能量条件下，AMPK 信号通路的高激活有助于提高神经元对葡萄糖的摄取和利用，在机体应激或进行低氧、剧烈运动时也会引起AMPK 的磷酸化[17]。

最近研究发现，在局灶性缺血的大鼠模型中，远程缺血调节介导的神经保护和侧枝流增强与pAMPK/eNOS活性的增加相关[18]。AMPK 被认为是eNOS/NO 系统的直接激活剂。因此大鼠脑血流量的改善可能归因于AMPK介导的eNOS 激活和NO 产生，使得血管舒张和血流增加[19]。也有证据表明，AMPK 通过触发包括心脏[20]和肾脏[21]在内的多个器官的自噬（分解代谢）通路来减少缺血性损伤。然而，AMPK 诱导的自噬在脑缺血条件下发挥保护或破坏作用的程度尚不清楚[22]。

总的来说，自噬作为一种促生存的细胞保护机制，通过降解受损的细胞器和聚集的蛋白质为基本的生物分子，然后再循环进行能量再生来保护细胞，通过AMPK 相关信号通路上调自噬过程，与抑制神经元凋亡和减轻脑缺血损伤有关[23]。

4 结语

在缺血性脑损伤后，多种反应参与调控，例如，小胶质细胞和星形胶质细胞激活，介导神经炎症诱导神经元死亡；细胞内Ca2+水平升高，iNOS 很快被激活，其增强氧化应激加重侧支循环衰竭；AMPK 通路可降低促炎细胞因子和黏附分子的表达，降低内皮损伤和血脑屏障通透性，或可诱导自噬发挥脑保护作用。尽管目前相关机制和作用因素已取得一定的研究成果，但更加精密的干预时机仍是未知的，有待研究人员进一步研究、探索。只有掌握了脑缺血的致病机制，才能找到脑保护的有效方法，为其治疗提供新的靶点，为进一步的临床实验提供可能。