围术期突发性尿崩症的影响因素研究进展

董慧慧, 耿智隆

(1. 兰州大学第二临床医学院 麻醉学系, 甘肃 兰州, 730030;2. 西安医学院第二附属医院 麻醉科, 陕西 西安, 710038)

围术期患者生理功能急剧变化可能造成不良预后。尿崩症(DI)是由于大量低比重尿液排出而以多尿、多饮和电解质异常为临床表现的病症。通常DI在围术期发生率较低，但由于患者处于麻醉镇静状态下起病隐匿，术前、术后可能因疼痛、焦虑等因素被忽视而延误诊疗，导致水电解质紊乱、血流动力学剧烈波动及神经功能损伤等一系列严重后果[1]。动态的尿量监测、全面的生化检查和合理的液体管理是早发现、早干预的关键，临床上主要采取液体补充、加压素类似物治疗[2]。随着外科手术治疗适应范围的日益开放及手术量的激增，围术期突发DI病例增多。目前关于围术期突发DI的已知因素包括遗传学、外科操作、术后并发症等，但对麻醉或镇静药物的研究较少。本文对围术期突发DI影响因素的研究展开综述，为围术期DI防治策略提供参考。

1 围术期突发DI的机制与诊断

人体水平衡稳定依赖神经-体液调节，主要依靠下丘脑-垂体轴及肾脏之间的紧密联系。抗利尿激素(ADH)又称血管加压素(VP), 是控制机体水平衡的主要激素，由下丘脑的视上核和室旁核合成并储存于神经垂体, ADH释放进入血液循环后作用于肾脏远曲小管和集合管以增加水分重吸收[3]。目前的研究[4]认为DI的发生机制主要包括: ADH分泌不足引起的中枢性尿崩症(CDI); 肾脏对ADH的抗利尿作用不敏感导致的肾源性尿崩症; 胎盘酶抑制ADH引起的妊娠期DI; 因过量摄取液体抑制ADH的分泌造成的原发性多饮。因此，DI的发生常与下丘脑-垂体轴或肾脏功能异常密切相关。

当成人24 h尿量>40 mL/kg、婴儿24 h尿量>100 mL/kg, 且伴尿比重<1.005、尿渗透压50～200 mOsm/(kg·H2O)及尿液色淡如水时，可考虑发生DI[5]。对临床表现为多尿、烦渴、低比重尿或低渗尿的可疑DI患者，可通过完善禁水加压试验来明确诊断; 此外, CDI 确诊后还可通过完善垂体影像学检查以明确病因，如垂体肿瘤、垂体柄阻断综合征等，但30%～50%的病例经生化或影像学检查无法发现病因，以致影像学诊断相当困难。在手术麻醉深度镇静状态下，由于患者无法主诉烦渴、多饮等症状，突发DI常与生理性多尿混淆，如2岁以上儿童24 h尿量>50 mL/kg、成人尿量高于125 mL/h可提示多尿[1]。术中突发多尿时，需在谨慎地排除其他诱因(如高血糖、尿毒症、使用利尿剂或甘露醇等)后，及时进行全面的生化检查，若发现尿色清淡、尿比重低且固定及血Na+或血浆晶体渗透压升高，试验性使用ADH类似物(赖氨酸加压素、去氨加压素)有效则可辅助诊断DI。

2 围术期突发DI的影响因素

围术期突发DI可发生于围术期各个阶段，目前相关病例报告多见于全身麻醉镇静状态下或术后急慢性起病，所涉及影响因素较为复杂，包括麻醉药物、外科操作、某些特定手术并发症及其他因素等。

2.1 麻醉药物

DI是一种罕见的镇静并发症，有部分案例报道围术期突发DI可能与某些麻醉药物的使用有关，由于接受麻醉或镇静的患者无法自主调整液体摄入量进行补充，故及时发现尿量异常并进行液体治疗至关重要。目前研究认为与多尿或DI关联性最强的药物依次为右美托咪定、七氟烷、氯胺酮、丙泊酚等，这些药物造成尿量增加的可能机制则各不相同。右美托咪定作为一种短效的选择性α2受体激动剂，因其突出的神经保护作用，成为目前国内外临床上常用的辅助镇静药物。然而，近年来被认为与右美托咪定相关的尿量异常报道逐年增加[6]。在犬和大鼠模型中，右美托咪定具有确切的剂量依赖性的利尿效应，通过作用于中枢及外周，减少ADH释放量及降低外周对ADH的反应敏感性而引起尿渗透压降低、游离水清除率增加[7]。在临床上述机制虽未被阐明，但越来越多的报道[8-12]提示了右美托咪定与DI发生之间的正相关性。在服用多种药物的高血压患者及高龄衰弱患者中，右美托咪定诱发的DI引起了显著的血压下降及心率增快，可能与药物相互作用增强其对肾脏的影响或患者存在衰老相关肾功能减退有关[7, 12], 故对于上述人群应谨慎考虑右美托咪定的使用时间及剂量。七氟烷是一种常用的挥发性吸入麻醉剂，长时间或短时间使用致多尿的病例在手术室及ICU中均有报道[13]。早期研究[14]显示，七氟烷可致ADH与肾脏集合管水通道蛋白-2 (AQP-2)的反应受损，造成低比重尿液排出。因此，对于存在肾功能不全的患者，应警惕七氟烷对肾脏的潜在影响，使用时应严密观察尿量变化。氯胺酮作为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，目前主要应用于不配合的小儿及急慢性疼痛患者的镇静管理。既往研究[15]表明氯胺酮可阻断谷氨酸的传递，而谷氨酸在刺激神经垂体分泌ADH方面发挥作用，因此氯胺酮被认为可通过阻断谷氨酸的释放抑制ADH分泌引起CDI。此在动物模型中亦得到了验证，且该阻断作用是剂量依赖和完全可逆的; 而在人类研究中相关机制尚不明确，可部分病例报告却显示患者术中尿量与氯胺酮输注的总剂量有显著的相关性，提示DI可能是氯胺酮使用的罕见不良反应[16-17]。而丙泊酚是目前国内外全身麻醉使用最为广泛的镇静药物之一，与其相关的DI病例尚不多见，但在大鼠实验研究[18-19]中却表明丙泊酚能抑制下丘脑视上核ADH的释放，且在临床亦提示了丙泊酚诱导DI的潜在作用机制。此外，有研究[20]发现阿片类药物的受体存在于啮齿类动物的下丘脑和垂体后叶，并与抑制ADH分泌有关且有导致DI的可能性，而对人类却尚未确立此联系。另外，手术应激反应可使尿量减少，个案报道[21]称瑞芬太尼可能通过抑制应激反应增加尿量。

在目前研究中，以上几种常用的麻醉药物都与一过性DI或多尿的发生有关，但尚不清楚动物模型实验中所阐述的机制是否适用于人类，故需要更多的前瞻性研究来提供准确的理论依据，且麻醉药物的使用时间和剂量与DI发生相互间的关系仍需进一步探究。然而，越来越多的病例报道却提示，对于高龄或合并肾功能障碍的患者，部分麻醉药物可能是引起围术期突发DI的重要影响因素，尤其是长时间使用右美托咪定时。

2.2 手术操作

某些部位的手术操作与围术期突发DI有着一定的关联性，且不同类型手术的影响程度存在差异。以往报道[1-3]称, 垂体及脊柱手术中该病发生率较高，可能与术中操作对垂体区域的刺激、特殊体位引起下丘脑-垂体缺血或应激反应等有关。DI与垂体及鞍区手术的联系在临床上已成为共识，缘于手术操作可能对下丘脑-垂体轴结构造成刺激致使其功能暂时异常。研究[22-23]显示，接受垂体手术的患者有75%左右会出现围术期DI，且术前伴有视力改变、鞍上延伸或肿瘤较大的患者发生DI的风险较高。相关研究[24-25]报道了脊柱侧弯矫形术中突发CDI的病例，推测其主要是颈椎牵引致使垂体/下丘脑局部低灌注而引发多尿。此外，术中低血容量抑制ADH释放或脂肪/血栓微栓子引起的垂体-下丘脑灌注不足也可致一过性垂体功能障碍发生[26]。由此可见，凡涉及影响下丘脑-垂体轴区域结构及功能改变的因素均可通过不同作用机制导致DI的发生，且此影响可以是暂时的，亦可为永久性病变[22]。

近年来有关内耳及心脏手术引起围术期突发DI的报道已经引起临床工作者的关注。TAKEYAMA E等[27]对全身麻醉下接受鼓室成形术、鼻窦手术与甲状腺切除术的患者进行对比观察，发现鼓室成形术患者的平均尿量显著高于其他2种手术且出现术中多尿的患者占27.7%, 尿量异常随手术操作刺激的消失而恢复，并指出长时间(>3 h)的鼓室成形术是术中多尿发生的高危因素。虽然动物实验研究[28]已阐述过相关机制，即内耳压力的改变通过与其内存在的ADH受体间相互作用而引起循环中ADH的含量变化，但此机制是否适用于人体尚不明确。因此，考虑到涉及内耳的手术(如长时间的鼓室成形术)中尿量意外增加的风险，术中需要更加精细地管理液体，特别是对于老年及心脏病患者至关重要[27-28]。对于接受心脏手术的患者，可能由于围术期栓塞事件或短暂性脑缺血发作等并发症，以及心脏移植手术可导致左房相对低血容量和ADH释放抑制，亦有造成围术期突发DI的风险[29]。另外, HEO S K等[30]报道，肝移植患者于swan-ganz导管插入术中出现心室颤动且并发心动过速-多尿综合征，推测其与心室颤动后ADH和心房利钠肽(ANP)分泌的减少有关。以上报道提示，涉及垂体、内耳区域的术中操作或低血容量等均可能引起ADH分泌异常且增加术中突发DI的风险，故对此类患者更应提高警惕、加强术中监测并强化术中液体管理策略。

2.3 术后并发症

DI病变可能源自中枢或外周，是神经外科及产科等手术患者围术期严重并发症之一，可能在术后急性起病、亦可延迟发病，而术后突发DI时，延误或失败的诊疗可能导致电解质失衡、脱水和低血容量性休克[15, 31]。对于神经外科手术，尤其是垂体、蝶鞍区相关肿瘤切除术后DI的发生十分常见且发生率高达67%[32]; 同时，该类患者中除外术中与术后2周内被早期发现的DI, 尚有相当一部分患者于术后6个月内延迟起病，故定期术后随访和有效指导干预可避免严重后果的发生[33-35]。此外，妊娠期DI亦是较为罕见的病症，可能是由于妊娠晚期胎盘血管升压素酶产生增加或者肝脏对血管升压素酶的清除有缺陷，以致血管升压素酶可通过抑制循环中的ADH引发DI, 但该病程通常是短暂的，常发生在妊娠晚期且在分娩后几天内消失[36-37]。值得注意的是，目前国内外有关产妇术后急发DI的报道均考虑其发生与分娩时大出血继发的垂体梗死致Sheehan综合征有关，且提出产后急发DI或许能辅助临床医生及早识别Sheehan综合征并进行治疗[37-40]。故对接受神经外科及产科手术的部分高危患者中，对垂体功能进行定期评估是必要的，且早期的激素治疗可提高患者的生活质量[32, 39]。此外, YOON J H等[41]报道了1例接受左鼓室成形术和乳突切除术患者术后出现眶尖综合征并发生CDI, 考虑眼眶炎症影响了垂体功能所致。由于手术后DI发病时间及病程并无确切关联，故在术中涉及垂体区域相关操作、有垂体感染或缺血风险时，应加强术后尿量监测和及时随访，有助于早期识别DI并改善患者预后。

2.4 其他因素

特殊药物、原发疾病、遗传免疫等因素对围术期突发DI也有显著影响。术前关注患者的特殊药物服用情况将有助于临床医生提高风险意识，完善术前准备。报道[42]显示，术前服用抗精神病药物和情绪稳定剂(包括锂盐)的精神病患者，在胆囊切除术后尿量最大达10 L/d并发生昏迷和代谢性酸中毒，经肾活检后推测可能是锂诱发的。ANSAR M等[43]报道了1例术前不伴有脑脊液鼻漏的慢性鼻窦炎患者术中发生CDI, 尿量于术后10 d逐渐恢复正常，排除其他原因后考虑为持续的鼻窦感染可能触发了垂体的炎症导致DI。此外，隐匿性家族史或免疫性因素亦是围术期突发DI的潜在原因。李武志等[31]发现, 1例50岁女性患者于腹腔镜下行子宫次全切除术后12 h发生DI、尿量约6 000 mL、血Na+高达170 mmol/L并出现胡言乱语等精神症状，经去氨加压素治疗后好转，追问病史得知患者及亲属自幼烦渴喜饮水，考虑存在家族遗传史而非糖尿病史。研究[44]结果显示，对明显多饮且伴有夜间遗尿家族史的患者，可能与神经物理素Ⅱ基因异常所致的CDI有关。此外, CDI主要存在于被诊断为自身免疫性疾病的患者，其血清学检查可能伴有免疫球蛋白G4 (IgG4)水平升高[45-46]。因此，加强术前访视，完善术前检查和讨论，有助于防治围术期突发DI。

3 总 结

围术期突发DI的发生率相对较低，但由于其易被忽视而延误诊疗，可对患者造成巨大的危害，亦成为具有挑战性的临床难题。虽然围术期突发DI的影响因素复杂，麻醉药物、外科操作、手术并发症及遗传免疫等多种因素可能参与其中，但引起DI的确切机制仍需开展进一步研究工作。因此，增加对围术期突发DI影响因素的全面认识，将为临床工作者甄别高危人群提供更多理论依据，以便针对性地制订个体化的液体管理方案或防范策略，避免不良预后，促进外科手术患者的快速康复。