颅内静脉窦血栓形成治疗的现状及最新进展

曹先志，谷震

（云南大学附属医院，云南 昆明 650000）

0 引言

CVST是发病率低、治疗难度高的神经疾病之一，手术、创伤、产褥期、口服避孕药、恶病质、感染等多种因素可导致静脉窦内血栓形成[1]。值得一提的是，自新冠肺炎（COVID-19）疫情发生以来，越来越多的报道指出感染新冠病毒（2019-nCoV）或注射相关疫苗的人群CVST发病率高于普通人群[2-4]。CVST的病理生理基础是血栓形成阻碍了脑静脉的回流，造成脑静脉系统的压力升高而出现颅内压升高的一系列症状，严重者出现静脉破裂出血及静脉性脑梗死，后果严重。因此其治疗着力点在于促进静脉窦再通、恢复静脉窦顺向血流，从而达到减轻症状、改善预后的治疗目的。

1 药物治疗

1.1 药物抗凝治疗

国内外专家共识[5-9]均将抗凝治疗作为CVST治疗的首选，抗凝治疗也是CVST综合治疗中最重要的组成部分。抗凝治疗旨在抑制血栓进一步增长，为血管再通创造条件，同时可预防全身其他部位的静脉血栓形成，减少发生肺栓塞等危急重症的风险。早期对于CVST是否应该抗凝治疗曾存在争议。因为CVST具有出血转化倾向，有学者认为抗凝治疗会增加颅内甚至全身出血的风险，可能给患者带来灾难性后果。然而随着研究的深入，大量的临床观察性研究结果都提示抗凝治疗有利于改善预后而不会明显增加出血风险、抗凝治疗对于CVST患者的获益大于风险。因此，目前已基本达成共识：在无特殊抗凝禁忌证的情况下，主张早期抗凝治疗。

CVST抗凝治疗临床最常用肝素或低分子肝素，两者各具优缺点[10,11]。普通肝素半衰期较短，如治疗期间遇病情迅速恶化需要开颅手术治疗，及时停用肝素后，活化部分凝血活酶时间（Activated Partial Thromboplastin Time，APTT）能在较短时间内恢复正常，降低开颅手术大出血的风险。但是普通肝素抗凝治疗期间需要频繁采血检测凝血功能，监测APTT值来调整肝素用量，由此增加了患者的痛苦和医护人员负担。而使用低分子肝素抗凝则不需要监测凝血指标，减少了患者频繁采血的痛苦。而且有研究报道低分子肝素抗凝相较于普通肝素抗凝出血风险更低[12,13]。但相应的由于其半衰期较长，停药后APTT短期内不能恢复正常，如果患者治疗期间病情加重需要急诊开颅手术治疗，则增加了手术风险。由此可见，急性期对于抗凝药物的选择需要结合患者病情综合考虑。若肝素或低分子肝素抗凝治疗有效，待患者病情好转稳定，可逐渐过渡为口服抗凝药物治疗，目前临床最常用的口服抗凝药物为华法林，服药期间仍需要定期（约5~7天/次）监测凝血指标，维持国际标准化比值INR（International Normalized Ratio）在2~3之间[14]。新型抗凝药利伐沙班、达比加群等的临床运用，弥补了华法林药物抵抗的不足，减少了频繁监测凝血指标的不便，且与其他药物相互作用较少，但药物价格方面较华法林高[15-21]。临床使用中可结合患者时机病情和需求来合理选择。服药期间需要定期行影像学复查（一般在抗凝治疗3个月、6个月行常规复查，推荐增强磁共振静脉成像CE-MRV或数字减影血管造影DSA）评估静脉窦再通情况，根据情况调整药物用量及疗程。

1.2 药物溶栓治疗

尽管抗凝治疗能够明显改善患者预后，但仍有部分患者单纯抗凝治疗无效，甚至在抗凝治疗期间病情进一步加重。一方面可能是因为血栓累及范围大致堵塞的静脉窦不易再通；另一方面是抗凝治疗期间可能有血栓继续形成[22]。有相关研究显示，单纯抗凝治疗3~6个月的部分或完全再通率约为85%[23-25]。对于急性期（发病时间≤3天）抗凝治疗无效且未合并出血者，联合溶栓治疗可能提高患者的静脉窦再通率。溶栓治疗根据给药方式的不同可分为系统性溶栓以及介入溶栓（将在后续介入治疗部分详述）。系统性溶栓直接通过周围静脉给药，药物随着血液循环抵达血栓形成处发挥作用[26]。此方法给药相对简便，容易推广。溶栓药物有重组组织型纤溶酶原激活物和尿激酶，但药物使用目前无统一的规范，较依赖临床医师的经验及对病情的判断，应注重个性化用药治疗。由于是全身用药，为了提高血栓的局部药物浓度来保证溶栓效果，溶栓药物的用量相对较大，相应的出血的风险就会增大。且如果静脉窦内没有任何顺向血液回流，会大大降低药物与血栓的接触面积，导致溶栓效果不佳。鉴于静脉系统溶栓用药剂量较难控制、出血风险相对较高，目前临床较少使用，而常用的是介入溶栓。

2 介入治疗

2.1 介入溶栓治疗

介入溶栓治疗是从给药技术方面对系统性溶栓治疗的改良，包括导管接触溶栓及经颈动脉灌注溶栓。（1）导管接触溶栓：为了弥补静脉直接给药的缺点，可以借助介入操作将微导管头端置于静脉窦血栓处，提高局部溶栓药物的浓度。同时借助导丝引导过程中形成的间隙或细小通道，可增加血栓与溶栓药物的接触面积，使药物在目标血栓局部更直接的发挥作用，可减少溶栓药物的使用量，降低出血风险[27-29]。（2）颈动脉灌注溶栓：通过颈动脉穿刺置管灌注溶栓药物的方法。该方法的优点是动脉血管顺应性好、操作较简单，但此方式在静脉窦主干无血液回流的情况下，会造成静脉回流的压力进一步升高，增加颅内出血的风险。因此此法主要用于无颅内出血的患者，在确定静脉窦主干有足够血液回流的情况下，动脉灌注溶栓能溶解皮质静脉或深静脉残余的血栓、改善动静脉循环时间[30]。鉴于其疗效的不确定性及出血风险高，目前此方法临床运用已很少。总体而言，随着介入机械碎栓及机械取栓技术的进步，目前单纯静脉窦内置管溶栓治疗已较少见，其常用于机械碎栓或机械取栓开通堵塞的静脉窦后溶解残余血栓。

2.2 机械开通静脉窦治疗

由于CVST早期确诊率低，部分患者确诊时已失去溶栓治疗的机会。对于此类患者，若抗凝治疗无效，可选择行介入治疗开通堵塞的静脉窦，开通静脉窦的方法是机械碎栓和机械取栓，在实际的开通操作中，两种方法常常同时运用。

（1）机械碎栓：机械性碎栓是借助机械装置使血栓松动、破碎，同时配合血栓抽吸装置将陈旧血栓抽出体外，再辅以少量的溶栓药物，以此来提高静脉窦的再通率[31]。目前临床最常使用的碎栓装置是球囊，球囊充盈后可使血栓松动、破碎，破碎的血栓可经抽吸导管抽出，待静脉窦开通、正向血流建立，残余部分血栓再辅以局部溶栓治疗和抗凝治疗，溶栓药物与血栓的接触面积将增加，进一步促进血栓溶解和静脉窦正向血流的恢复[32-36]。

（2）机械取栓：是利用特殊取栓装置直接破碎和抓取血栓。AngioJet导管是最早使用的机械血栓清除导管之一，它利用伯努利效应产生负压对血栓进行粉碎和抽吸。该导管只适用于静脉窦内比较大的血栓，无法处理皮质静脉内小血栓，需联合后期的抗凝治疗或溶栓治疗，才可能达到最佳疗效[37-40]。Merci取栓装置头端为类似“开瓶钻样”的螺旋形装置，与操作导丝相连，通过旋转导丝可操控螺旋形头端前进至血栓中，继而将抓住的血栓缓慢拉回导管中[41]。Penumbra取栓装置也有被报道用于破碎和抽吸血栓[42,43]，抽吸血栓的同时可将切割导丝或球囊通过导管送入并破碎目标血栓、提高取栓效率。Flow Triever系统一般用于肺栓塞的取栓治疗，但有个案报道将其运用于CVST的治疗[44]，其导管头端口径大，通过自膨式镍钛合金盘在静脉窦内机械地结合血栓，导管抽吸时镍钛合金盘夹带这血栓缩回导管内将血栓取出。随着器材的革新及技术的进步，Solitaire颅内取栓支架也被用于机械取栓治疗CVST，且根据大量观察性研究结果显示其安全性和有效性较高[45-53]。Solitaire支架是激光雕刻自膨式支架，其具有闭合网孔大、卷轴重叠设计，操作性好，可随静脉窦大小自由缩放，对静脉窦壁的损伤小，能够比较牢固的铆钉血栓，随着支架的回撤将血栓拉入中间导管内取出。Solitaire支架尾端与推送杆直接相连，在电解脱之前能够反复释放和回收，操作方便，能够满足在静脉窦内反复多次取栓的需要。如果血栓累及较高位置（如上矢状窦前三分之一），还可以在导管头端使用球囊提供支撑，辅助中间导管通过迂曲的横窦、乙状窦到达上矢状窦，这有利于为介入器械建立良好的通路，从而提高取栓效率、缩短手术时间。

需要注意的是，由于静脉窦壁薄且不规则，静脉窦无明显血液回流之前无完整的路图引导，介入操作过程中碎栓或取栓装置有刺破静脉窦的风险，需格外谨慎。对于机械碎栓和机械取栓手术治疗的止点目前并无统一的标准，应当在保证安全的前提下尽可能改善静脉窦的血液回流。如果开通难度较大，不建议过度追求完全再通，使堵塞的静脉窦有一定程度的顺向血液即可，术后继续联合抗凝或微导管局部溶栓治疗，大部分患者仍能从中获益。对于不能开通的患者，只能综合运用其他方法寻求治疗。目前除了依靠静脉窦内碎栓、取栓装置的研发，手术技术上的创新也是提高静脉窦开通率的关键。

2.3 静脉窦内支架置入

静脉窦内支架置入主要适用于处理经过抗凝及其他治疗后仍残留症状性静脉窦狭窄的患者[54]，急性期若其他治疗方式无效，仍可考虑行静脉窦支架置入来建立正向血流[55,56]。由于静脉窦内血流缓慢，易发生支架内血栓，故静脉窦内置入支架后需要长期抗凝来预防支架内血栓形成。目前认为，慢性、局限性 CVST 患者支架置入术治疗的再狭窄率很低。

3 外科开颅手术治疗

曾有行外科手术取栓或行静脉窦搭桥治疗静脉窦闭塞的案例[57-59]，但因为传统外科手术损伤大，血管内治疗技术的发展逐渐替代了开颅外科手术取栓。而对于已经发生脑出血或者严重的脑梗死患者，由于疾病进展过程中脑组织水肿加重，导致颅内压快速持续升高、脑疝形成风险大，需要及时行开颅手术减压治疗来挽救生命，为后续治疗争取机会[60-62]。在最近的一项回顾性研究中，7 例重症CVT患者接受了去骨瓣减压手术，其中5例（71.4%）术后6个月随访获得了良好预后[63]。如果大的静脉性梗死病灶导致显著的颅内压升高，去骨瓣减压手术作为一种挽救生命的措施可能是必须的[64]。此外，CVST出血导致大的血肿若伴有进行性严重的神经功能障碍，也可能需要考虑行外科手术清除[65]。值得注意的是，若患者事先接受了抗凝治疗，短时间内凝血功能不能恢复，这可能会增加开颅手术的风险。术后若无异常出血增加等特殊情况，约24-48小时可酌情恢复抗凝治疗[66]。

4 总结与展望

综上，目前抗凝治疗仍是国内外公认的CVST首选治疗方法，也是联合其他治疗的基础。药物溶栓、介入治疗及开颅手术治疗均是作为抗凝治疗无效、病情持续进展的患者的补充治疗措施。通过目前小样本病例系列或个案的报道来看，介入治疗能及时在一定程度上恢复静脉窦的血液回流，对于减轻临床症状、改善预后具有重要意义。而对介入治疗的最佳时机仍待进一步探讨。开颅手术治疗虽然常因患者事先接受了抗凝治疗而增加了手术风险，但其对于病情进展迅速的重症CVST患者，具有挽救生命、争取后续治疗机会的重大意义。可以预见的是，未来CVST的治疗目标依然是如何降低重症患者的致死率、致残率，而介入治疗将是实现该目标的重要方法之一。未来CVST的治疗将会越来越趋向于个性化、综合性治疗。相信随着对CVST疾病认识和研究的深入、进一步临床经验的积累，未来CVST的治疗将会更加安全有效。