生活方式干预防治非酒精性脂肪性肝病的现状

钱怡婷 杨文卓

非酒精性脂肪性肝病(non—alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，是肥胖和代谢综合征累及肝脏的表现，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝细胞癌[1]。基于NAFLD近年来患病率的加速上升，以及与其相关的全因死亡风险的升高，NAFLD已经成为亟需全社会关注和参与的公众健康问题。但遗憾的是，虽然目前研究表明维生素E可以保护肝脏细胞[2]，部分降糖药物甚至可以通过抑制线粒体自噬而延缓NASH的发展[3]，但因NAFLD复杂的临床表现、相互交织的信号通路以及难以获取的肝组织病理学结果，目前国际上仍没有获批的用来治疗NAFLD的多靶点作用药物，改变不良生活方式仍是预防和治疗NAFLD及其并发症的最重要的基石[1]。本文系统地综述了近年来防治NAFLD所采取的生活方式干预方法，以期为临床医师指导NAFLD患者饮食和运动提供参考。

一、饮食干预

饮食干预的总体原则是控制膳食热量摄入和改变膳食结构。过量的卡路里摄入和不合理的膳食结构会导致甘油三酯和胆固醇在肝细胞的脂滴中过度积累，从而影响肝脏代谢的能力，诱发肝脏脂肪变性以及炎症。因此，饮食干预对于改善NAFLD来说显得尤为重要。

(一)低热量饮食(Hypocaloric Diet) 脂质自噬是指溶酶体对细胞内脂滴的选择性降解，它能够抑制肝脏细胞中的脂滴过度积累，而有研究表明在NAFLD患者中，脂质自噬明显失调[4]。mTOR是一种自噬负调节因子，在啮齿类动物的试验中[5]，高脂饮食导致Akt显著激活，并进一步增加mTOR磷酸化，明显减弱了脂质自噬，这一过程可以通过低热量饮食的干预方式逆转。美国肝病研究协会指出，每天减少500～1000大卡的膳食摄入可以改善胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性[6]。同样的，在Kani等[7]的研究中，低卡路里饮食可以明显改善NAFLD患者的血糖、血压和C反应蛋白；另一项研究也表明，限制卡路里的饮食可以改善受试者的体质指数、ALT以及血脂等[8]。极低卡路里饮食通常定义为每日摄入量低于800卡路里[9]，研究者对重度肥胖，且即将进行减重手术的NAFLD患者采取极低卡路里饮食干预。2周后，患者不仅在肝脏病理组织学的表现有所改善，且肥胖相关的全身炎症反应生物标志物也有所下降；在该项试验中，即使宏量营养素构成比不改变，卡路里限制都会导致能量负平衡，从而减轻体质量，减少肝脏脂肪含量。因此我们建议将短期的极低卡路里饮食推荐给体质指数大于40 kg/m2或需要进行减重手术的患者，对于其他NAFLD患者，我们推荐每天减少500～1000卡路里的膳食摄入，以期患者能在减轻体质量和减少肝脏脂肪含量上受益。

(二)低碳水饮食(Carbohydrate-restricted Diet) 低碳水饮食，即碳水化合物占比小于每日总能量摄入的26%，或每日摄入碳水化合物小于130克。相应的，蛋白质和脂肪占比就会增高。低碳水高脂饮食(Low-carbohydrate High-Fat Diet)鼓励使用者们大量食用绿叶蔬菜，提倡动物蛋白、乳制品，橄榄油，椰子油，坚果等的摄入。心血管事件是NAFLD的主要死因，LCHF饮食不仅可以逆转NAFLD，还可以通过改变影响心血管事件的相关指标(如血清总胆固醇及高密度脂蛋白)来改善NAFLD患者的预后[10]。同时，因其限制了碳水化合物的食用，LCHF饮食还能够改善胰岛素抵抗，显著降低糖尿病药物的需求[11]。因此，当肥胖的NAFLD患者伴有胰岛素抵抗，并有致心血管风险的血脂异常时，我们更推荐LCHF饮食。

另一方面，当NAFLD患者进行为期2周的低碳水高蛋白饮食(Low-Carbohydrate High-Protein Diet)后，研究者们发现NAFLD患者肠道菌群发生了改变——能够生产叶酸的肠道菌群变多，因而血清叶酸含量也相应增高，经磁共振波谱分析及肝组织活检，肝脏脂肪变均有所好转[12]。低叶酸水平是中国人群患NAFLD的独立危险因素[13]，这可能与其所致的促炎症因子增加，进而引发肝脏脂质代谢紊乱相关。因此，低碳水高蛋白饮食可能通过改变肠道菌群，提高血清叶酸含量，减少体内炎症因子来改善肝脏脂肪变。对于肾功能正常，且可以接受减少精制米面等谷物摄入的中国人来说，LCHP饮食可以作为一项较为理想的推荐饮食方式，且具有饱腹感强，容易坚持的优点。

(三)地中海饮食(Mediterranean Diet) 地中海饮食的特点是富含ω-3多不饱和脂肪酸和橄榄油中的单不饱和脂肪酸，同时还包含大量水果、蔬菜、全谷类、豆类、坚果以及适度的酒精的摄入。它曾被证实可以明显改善肝脏脂肪变性、增加胰岛素敏感性[14]，而在2017年，研究者们还发现地中海饮食可以改善人体测量学参数、脂质分布并减少肝脂肪蓄积和肝脏硬度[15]。地中海饮食中富含大量抗氧化剂和多酚，这不仅有助于降低心血管风险[16]，还能够保护肝脏细胞抗炎抗氧化，延缓NAFLD病情进展。多项研究发现，长期补充ω-3多不饱和脂肪酸可以改善NAFLD患者的肝脏脂肪变性[17]，这可能与其减少了促炎症细胞因子的产生有关。因此，地中海饮食对于NAFLD的改善归功于其饮食方案中抗炎抗氧化食物的共同作用，并且该方案还有助于其他慢性病的治疗，如心血管疾病、高血压、2型糖尿病、肥胖等[18]。因此，地中海饮食适用范围广，获益性高，更适合NAFLD合并有其他代谢综合征的患者。

(四)益生菌、益生元、合生元和肠道菌群移植 将高脂饮食后出现糖代谢异常、全身炎症水平较高的小鼠肠道菌群移植到正常小鼠中，正常小鼠出现了相似的空腹血糖升高以及肝脏脂肪变[19]；在另一项研究中，小鼠接种NASH患者的肠道菌群，在高脂饮食饲养后，其肝脏发生了明显的炎症和脂肪变[20]，动物实验的粪菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)提示了肠道菌群与NAFLD的发生、发展相关[21]；更有研究发现，NAFLD进展的不同阶段都对应具有不同特征的肠道菌群[22]，这些研究将NAFLD与肠道菌群联系得更为紧密。肠道菌群对NAFLD的促进作用归功于肠道菌群的代谢产物，例如胆汁酸、短链脂肪酸、氨基酸、胆碱和乙醇[23]。多项高质量随机对照试验表明，益生菌与合生元的补给可以减轻肝脏脂肪变[24-26]，对ALT和AST也有改善作用。近期，有研究证明FMT确实可以降低NAFLD患者的肠道通透性[27]，其他许多相关的临床试验都在开展当中。综上，我们建议NAFLD患者在控制热量摄入，调整宏量营养素构成比的同时，适当补充益生菌和合生元，改善肠道菌群。

二、运动干预

由活性氧和炎症诱导的氧化应激可能是导致NAFLD患者肝脏细胞损伤的原因，运动锻炼可以通过上调抗氧化酶和抗炎介质来治疗NAFLD。有学者认为，运动独立于减重而对NAFLD有改善作用。

(一)运动处方的制定 运动疗法的核心是运动处方的制定。运动处方，是专业人员在借助医学检查和运动能力测试等手段的帮助下，根据所要达到的目的和参与者的情况，开具的以运动类型、运动强度、运动时间、运动频率和注意事项等为内容的文书。开具运动处方最重要的原则是将运动保持在有效界限和安全界限之间。为了保证患者运动时的安全性，应在运动干预前进行健康体能评估，包括心肺耐力、身体成分、肌肉力量、柔韧性、平衡能力、反应能力等。

(二)运动类型 目前为止，被证明对NAFLD改善有效的运动类型包含有氧运动和抗阻运动，但抗阻运动的能量消耗显著低于有氧运动，因此，对于心肺适应性较差的NAFLD患者或不能耐受有氧运动的患者，抗阻力运动比有氧运动更可行。近期，有研究证明高强度间歇训练(HITT)也可减少肝脏脂肪含量[28]，并且它在降低糖尿病合并NAFLD患者的肝内甘油三酯和内脏脂质方面与中等运动强度的有氧运动没有明显区别[29]。因此，不同运动类型均可降低肝脏脂肪含量，患者可以根据自身情况选择运动方式。对于心肺耐力减低的中老年人来说，可以选择中等强度的有氧运动或抗阻运动，而对于学习工作繁忙的青年人来说，高强度间歇训练因其能节约时间的特点，接受度或许更高。

(三)运动强度 运动强度可用不同的指标来表示，例如代谢当量、心率及自觉劳累分级。代谢当量(MET)指活动时的能量消耗与安静时的能量消耗之比。MET在数值上，把每公斤体质量从事1 min活动消耗3.5 mL氧的活动强度定义为1MET，约等于每公斤体质量，每小时消耗1 kcal的能量。根据MET值对身体活动的强度进行分类，中等强度身体活动的代谢当量范围为3～6 METs。高强度身体活动的代谢当量值定义为不少于6 METs。心率指单位时间心跳频率。在一定范围内，心率与运动强度呈正比。最大心率为：220-年龄，目前推荐以最大心率的60%和85%作为运动强度的有效界值和安全界值。自觉劳累分级是指本人在身体活动过程中感觉到劳累的程度。可分为很轻松、轻松、稍费力、费力、很费力。关于不同强度的运动对NAFLD患者的影响，有研究证明，在相同运动时间和频率干预下，剧烈运动(运动心率为最大心率的65%～80%)与适度运动(运动心率为最大心率的45%～55%)对降低肝内甘油三酯含量同样有效[30]。

(四)运动时间和频率 世界卫生组织在2010年制定了《关于身体活动有益健康的全球建议》，建议18～64周岁成年人每周至少进行150 min中等强度有氧身体活动，或每周75 min高强度有氧身体活动，或中等和高等强度两种活动相当量的组合。对比多项高质量随机对照试验发现[31]，有氧运动和抗阻运动的中位有效方案在运动频率和时间方面没有明显差异，均为每次40～45 min，每周3次，持续12周，运动时的代谢当量分别为4.8 METs和3.5 METs，均属于中等强度的运动方案。因此，我们建议运动改善脂肪肝的患者，至少坚持12周的中等强度运动，之后复查肝脏脂肪病变的程度更为有意义。

三、BMI、体质量与NAFLD的关系

在多数饮食和运动干预NAFLD患者的试验中，肥胖患者的BMI及体质量的减少均有意义[32-34]，但在另一部分运动干预试验中，NAFLD患者的BMI及体质量并无明显改变。在一项短期研究中，研究者们督促平时缺乏运动的NAFLD患者进行为期7 d的有氧运动，每日运动时保证心率为最大心率的80%～85%，时长为60 min；研究表明，短期运动可降低NAFLD患者肝细胞凋亡标志物CK18，但却没有减少患者的体质量和BMI[35]；且Haus 等[36]对患者进行类似的短期干预后发现，短期运动可降低NAFLD患者的肝脏脂肪含量，但无减重效果。综上，虽然很多生活方式干预既能减轻患者体质量，也能降低患者的肝脏脂肪含量，但我们仍在许多有氧运动干预的试验中发现，有氧运动可以独立于体质量和BMI而降低肝脏脂肪含量，这提示了运动在治疗NAFLD中独有的机制，并且这与体质量及BMI的减少无关；同时这也启发了临床医师在对患者进行生活方式干预时，不要仅把观察的重点放在体质量上，应该提醒患者适时复查肝脏脂肪变性的程度。

四、总结与展望

NAFLD是代谢综合征在肝脏方面的临床表现，其治疗方式具有多元化及多靶点的特征，目前很难有药物或手术能全面覆盖其发病机制，饮食和运动疗法仍是治疗该疾病的基石。多学科联合、个性化治疗方案对于NAFLD的治疗来说至关重要，目前大量的临床研究仍不断致力于制定更为个性的治疗方案。本文综述了低热量饮食、低碳水饮食、地中海饮食及合生元改善该疾病的可能机制和适宜人群，同时根据运动处方的强度、类型、时间和频率分别给出了阐述和建议，以期针对不同类型的患病人群提供生活方式指导。