超越MELD评分的新策略和新技术在肝移植中的应用

李善宝 陆晶 宋方彬 徐军明

肝移植是治疗终末期肝病的有效根治手段，移植技术不断成熟，疗效不断提高，供肝短缺成为影响肝移植的全球性问题。如何合理分配极度稀缺的供体器官，是目前肝移植面临的挑战与难题[1]。自2002年以来，终末期肝病模型(MELD)评分一直是国际上广为采用的肝移植供体分配模型，对器官的合理利用发挥着重要作用[2]。但由于MELD评分仅参考肌酐、总胆红素和凝血酶原时间国际标准化比值(INR)等3项实验室指标，在临床肝移植应用中已表现出一定局限性[3]。因此，本文简述了肝移植中死亡预测、器官分配及改善等待肝移植患者结局的新兴策略与技术。

一、MELD评分及其在新时期肝移植应用中面临的挑战

MELD评分以肌酐、总胆红素和INR等实验室客观指标为评价标准[4]，可有效预测慢性肝病及等待肝移植患者短期内(90 d)的死亡风险。与传统的Child-Pugh评分比较，MELD评分包含3个客观指标，分值6～40分，有助于分配工作的可操作性[4]。

MELD评分实施20年以来虽然显著改善了患者的存活率，但疾病谱在不断演变：(1)由于抗丙型肝炎药物的有效普及，以丙型肝炎为病因的肝移植数量大幅减少，而酒精相关性肝病和非酒精性脂肪肝炎为病因的等待肝移植患者群体大幅增加[5]。因此慢性肝病的人口特征及肝移植适应证已出现较大改变；(2)MELD评分无法准确预测合并顽固性肝腹水、肝性脑病、肝细胞癌及慢加急性肝衰竭等患者的死亡风险[3, 6]；(3)女性平均肌肉质量较男性低，在肾功能不全患者中，相同肌酐水平的女性患者，其肾功能障碍可能更严重[7]；(4)MELD评分虽能很好地预测等待移植受者术前的死亡率，但对移植术后死亡风险的预测作用有限[2]。因此终末期肝病的相关死亡预测及供肝分配需要更合理、综合及精准的评价体系，以适应新时代的需求。

二、改善供肝分配的新兴策略与技术

虽然MELD评分是预测慢性肝病患者短期死亡的可靠指标，但许多因素影响患者的生存，针对不同病因的肝移植受者，应对MELD评分体系进行相应的优化。血清钠作为评估腹腔积液的客观替代指标，加入MELD评分中可减轻腹腔积液带来的主观影响[8]。肾小球滤过率替代肌酐或额外加入胱抑素C以预测等待移植患者死亡率，可避免男女肌肉质量差异的影响，但临床实用性较差。考虑年龄及种族因素，同样可导致分配偏差且不能提升预测能力[8-9]。2021年MELD 3.0版推出，评分系统中增加血清白蛋白及性别因素，并将血肌酐的上限调整为3.0 mg/dL，有效改善了死亡预测[8]。虽然MELD评分在肝移植中发挥重要作用，对其优化有助于改善供肝分配，在选择参考指标时应慎重考虑高龄、合并症、肝病类型及种族等因素，并且综合考虑指标的客观性、可靠性及可用性[10]。

最大限度利用可移植器官并减少等待名单上的死亡人数是器官分配系统的基本原理。器官分配需权衡紧迫性、效用性及移植效益三个原则。紧迫性指分配给未接受移植前存活时间最短患者，效用性则是分配给移植后存活时间最长者，移植效益是根据移植前后平均生存率之间的差异进行分配。过去欧美国家的肝脏分配几乎完全基于紧迫性原则，MELD评分即是紧迫性最好的诠释[1- 2]。为了让等待患者有平等机会接受肝移植，美国优化了MELD评分，建立连续分布的综合评分系统并涵盖其他影响因素，包括身高、血型、地理、配送效率及特例加分项(如T期肝细胞癌)等[1, 11]。在美国，器官获取和移植网络(OPTN/UNOS)的框架下，连续分布的综合评分系统将平衡医疗紧急度、移植术后存活率、候选者生物学信息、准入机制和配置效率，能够更加公平、公正地分配器官[12]，并减少器官的浪费，最终降低等待者死亡率，提高受者术后生存率。

三、等待肝移植患者死亡风险预测的新兴策略与技术

肌肉功能障碍可作为移植前肝硬化严重程度的临床评价指标，包括营养不良、虚弱及肌肉减少症。营养不良是指一系列营养缺乏，对肝硬化患者的生理功能及临床预后造成不利影响，也是导致虚弱及肌肉减少症等可测量肌肉功能障碍临床表现的原因。虚弱是一种力量下降和生理功能紊乱状态，增加了个体易损性，导致死亡增加。据统计17%～43%的肝硬化患者存在虚弱[13]。美国的一项多中心研究发现，在1 044例等待肝移植的非卧床肝硬化患者中，虚弱患者的死亡风险比营养调理后患者增加近2倍[14]。美国肝病研究协会及美国移植协会推荐把虚弱作为评估肝硬化及肝移植患者状态的重要指标。肌肉减少症是指因骨骼肌量持续流失、强度和功能下降而引起的综合征[15]，见于30%～70%的肝硬化患者，且存在明显的性别差异，临床上可通过CT进行评估。肝功能失代偿期的肌肉减少症与移植前等待患者死亡率和移植后死亡风险呈正相关[16]。

肝移植大数据分析系统的建立有助于肝移植死亡预测和器官分配。欧美的大型肝移植临床研究数据库主要由患者就医登记、行政索赔及电子健康档案(EHR)组成。其中EHR最重要，动态纵向特性是其主要优势之一，并且可实现不同医疗机构之间的数据共享。正确整合纵向数据能更全面地反映患者的临床资料，包括人口特征、病史、免疫情况、实验室结果、影像学检查等。利用以上动静态数据可以构建深度学习模型，以更准确地预测住院死亡率及30 d再入院率，研究表明,多中心EHR数据可提升肝硬化患者死亡率预测能力[17]。EHR与电子病历系统(EMR)有很大区别：EMR出于医疗目的，主要由医院管理的病史系统，多由单个中心产生，是对病史的细节记录；EHR指管理人口的纵向健康数据系统，通常由更高层级的公共卫生中心控制，汇集并共享患者在多个医疗机构产生的数据，是对患者整体健康状况的更全面、广泛的报道。在EHR的启动及投入方面中国与欧美间存在差距，近几年我国也开始对EHR进行投入和建设，但存在系统标准不一、互联互通难度大，医生使用体验不佳，系统数据难以被充分应用等弊端[18]。因此在EMR相对完善的基础上，随着通用数据模型的开发，集中式EHR数据成为一种趋势，为开发终末期肝病患者死亡率预测综合模型奠定基础。

EHR多中心大数据处理需要新的分析技术和模型算法，大数据及人工智能的发展为此带来新机遇。机器学习算法是其中的代表，比传统的统计学方法更先进，二者相互重叠和交叉。美国开发的肝硬化死亡率模型采用梯度提升和逻辑回归相结合的方法，与MELD相比可显著提高预测能力，机器学习算法亦被用于探索肝移植候补名单死亡率预测和器官分配[19]。但机器算法还存在诸多缺陷，例如当基线数据和变量相同时，额外的复杂算法可能不会提高预测性能；数据质量、转换和可重复性仍然是EHR数据建模中持续存在的问题；临床预测和机器算法会放大潜在的偏差；机器算法的结构化数据也受到代码的限制；临床医生的“主观”判断不会被预测算法完全取代[10]。另外，改善人工智能工具透明度和可解释性，对于其获得长期接受也是必要的。

四、改善等待肝移植患者结局的新兴策略与技术

如何改善等待肝移植患者最终预后一直是临床关注的难题，近年来越来越多新兴策略与技术有望改善该问题。医学大数据通常具有数据结构不规则或不完整等问题，自然语言处理(NLP)是解决该问题的关键技术之一，已广泛用于处理影像学资料来筛查非酒精性脂肪肝[19]。实时临床决策支持(CDS)及前瞻性风险建模也是肝硬化患者管理研究的新领域。SMART-on-FHIR应用程序是美国儿科学会为新生儿高胆红素血症的管理而创建，其与CDS系统结合可从EHR中自动安全地提取患者相关数据，将来可应用于提升肝硬化患者护理依从性；在肝硬化转变成失代偿前进行临床干预；可建立患者个人的风险模型，了解进展为肝硬化、肝癌的风险及从肝移植器官分配候补名单退出的风险[10, 20]。虽然这些策略在慢性肝病和肝移植中仍未被探索，但可能在未来预测慢性肝病死亡风险、优化肝移植器官分配、降低等待患者死亡率中发挥重要作用。

综上所述，MELD评分在慢性肝病患者死亡风险预测和供体分配中发挥重要作用，但越来越多发病因素影响患者生存，并且随着慢性肝病流行病学的变化，超越MELD评分的新策略和新技术不断涌现。在MELD评分修订或指标选择时应综合考虑指标的客观性、可靠性及可用性，并且慎重考虑高龄、合并症、肝病类型、地理及种族等因素；肝移植大数据分析系统HER的建立与完善有助于获取准确、实时、纵向、全面和共享的数据，为后续肝移植死亡风险综合预测模型的开发与评价奠定基础；人工智能、NLP与医学大数据的结合有望建立稳定可靠的算法模型，并可能提升预后预测能力。以上新兴的策略与技术有望改善等待肝移植患者死亡风险预测，优化供肝分配，最终改善肝移植患者的远期生存。