慢加急性肝衰竭的全球性研究进展

姜绍文 谢青

慢加急性肝衰竭(ACLF)是肝硬化住院患者常见的并发症之一。近年来大量的研究数据证实，急性失代偿(AD)构成了肝硬化病程中急转直下的转折点，而ACLF则是最严重的急性失代偿表现形式[1]。过去数年世界各地区提出了不同的ACLF定义，包括欧洲的EASL-CLIF定义、北美的NACSELD定义和亚太地区的APASL标准。由于ACLF的定义不同，ACLF全球流行病学数据存在异质性，难于直观地进行各地区之间的比较。

Mezzano等[2]对ACLF的全球疾病负担进行了一项迄今为止最大规模的流行病学研究。作者从世界范围内全面筛选并纳入了30个前瞻性和回顾性队列研究，共包含了43 206例ACLF患者和140 835例无ACLF的肝硬化失代偿期住院患者。该研究的优势在于研究规模广泛、统计数据稳健，突出了ACLF对患者及医疗系统具有重大的全球性意义，并选用 EASL-CLIF ACLF作为该研究的统一定义。荟萃分析结果显示，世界范围内35%的失代偿期肝硬化住院患者表现为ACLF，90 d死亡率约60%。有趣的是，世界不同地区呈现出不同的90 d死亡率，该研究首次绘制了ACLF临床结局的区域差异性地图，南美和南亚的死亡率最高，分别为73%和68%。与CANONIC研究的发现相似，肾功能衰竭似乎是世界范围内最常见的器官衰竭类型，发生率近50%，而呼吸功能衰竭则最少见，发生率为11%。然而，考虑到肝脏病学专家随访的患者比例及重症医学科医生在该领域参与的工作较少，此结果可能存在代表性不足的问题。酒精性肝炎是全球最常见的肝硬化基础病因(45%)，其中欧洲地区的流行率最高。再次提醒社会应该向这一被污名化、被忽视的患者群体给予更多的努力和资金支持。作为ACLF的诱因事件，饮酒的发生率也存在区域差异，东亚和北美地区最高(30%)，欧洲次之(25%)。但从全球范围看最常见的ACLF诱因事件为细菌感染(35%)，随后是消化道出血(22%)、酒精(19%)。在欧洲和南亚，近50%的ACLF患者的诱因事件为细菌感染。这些发现同样被最近一项多中心、前瞻性的PREDICT研究(Predicting Acute on Chronic Liver Failure)所证实[3-4]。但由于PREDICT研究的结果近期刚发表，故尚未被纳入到该荟萃分析中。大型、前瞻性的PREDICT研究对诱因事件进行了分类，并前瞻性地评估了它们对临床结局的影响[4]。

PREDICT研究非选择性地纳入了1 273例因肝硬化失代偿住院的欧洲患者，研究结果显示在该临床队列中，细菌感染、重度酒精性肝炎单独或与其他事件合并构成了几乎全部(96%～97%)的肝硬化AD和ACLF的诱因事件[4]。但在纳入荟萃分析的研究中，诱因事件分类的客观标准却是缺如的。研究发现，东亚地区ACLF的流行率在全球范围内最低，仅15%[2]。这个数据出乎意料地偏低，与我们在该地区的临床观察不符。在解读该研究结果时，以下几点需要特别注意。首先，该荟萃分析中来自中国的两个队列有重叠[5- 6]，来自韩国的队列也存在同样情况[7-8]。其次，在这些研究中只有入院时的ACLF相关数据被提取用于分析，而在其他研究中(如CANONIC研究)，住院期间发生的ALCF也被考虑在内。因此，不同地区间ACLF流行率的对比存在偏倚。另一项回顾性研究来自日本的8个中心，纳入了84例肝硬化住院患者[9]。把这些研究中报道的入院时和住院期间发生的ACLF数据均纳入分析，结果显示东亚地区肝硬化住院患者的ACLF流行率在21.7%～59.5%，90 d生存率约50%。东亚地区的ACLF疾病负担被低估。与这些结果相一致，在该系统综述完成后，近期发表的一项来自中国的前瞻性队列研究证实[10]，该地区的ACLF(基于EASL-CLIF标准)流行率为29.3%，未行肝移植的28 d和90 d生存率分别为58.4%、32.2%。总的说来，来自东亚地区的ACLF数据相对比较有限，且大多集中在单一病因，比如韩国的酒精相关ACLF和中国的HBV相关ACLF。目前仍没有全球统一的ACLF标准。基于其他诊断标准的ACLF(如亚太地区的AARC标准和北美地区的NACSELD定义)疾病负担尚不明确，也许会与基于EASL-CLIF标准得到的研究结果存在显著差异。

在ACLF研究领域中，不仅ACLF定义尚未统一，失代偿、急性失代偿(AD)的定义、诱因事件的分类也存在分歧。肝硬化的自然史分为无症状的代偿期和伴明显临床症状的失代偿期，而腹水、消化道出血、肝性脑病和黄疸是其中最常见的失代偿表现[11-12]。肝硬化的并发症众多，除腹水、消化道出血、肝性脑病外，还包括原发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征、门脉性肺动脉高压、肝肺综合征、肝细胞癌、低钠血症、门静脉血栓、营养不良、肌少症、肝硬化性心肌病、肝性骨病等。尽管肝细胞癌、营养不良、肌少症、衰弱等其他肝硬化临床并发症与不良的临床预后有关，无特殊情况下这些并发症从不被当做失代偿的标志[13-14]。因为这些并发症可以发生在肝脏疾病病程的任何阶段，和急性失代偿(AD)及非急性失代偿(NAD)的发生没有公认关联。在一个包含了91项研究的关于失代偿预测因素的系统综述中，失代偿的定义是基于以下事件的6种不同的组合形式：腹水、消化道出血、肝性脑病、黄疸、肝细胞癌、Child-Pugh评分升高、凝血酶原时间延长、食管胃底静脉曲张、需要使用利尿剂[15]。腹水、消化道出血、肝性脑病和黄疸等四种事件的任意组合形式被80%的研究纳入到失代偿的定义中。因此D’Amico等[16]在他们最新的综述中建议将失代偿期肝硬化定义为目前存在或曾经发生过腹水、消化道出血、肝性脑病或黄疸等四个事件中的任何一项或几项。这些发现清楚地表明，我们迫切需要对失代偿达成一致的定义。

急性失代偿(AD)的概念作为肝硬化失代偿一种独特的临床表现，由CANONIC研究首先提出[17]，定义为以下≥1种主要并发症的急性发生：首发或2周内复发的2级或3级腹水、起病前神智正常的患者首发或复发的肝性脑病、急性上消化道出血，和任何类型的急性细菌感染。因此，AD的概念本质上是基于并发症发作的快速性，而失代偿的定义也是建立在这些并发症的基础上。尽管细菌感染传统意义上不被作为失代偿的标志事件之一，但因细菌感染在肝硬化患者中发生率高、与细菌易位和白细胞功能受损有关，故CANONIC研究认为感染是肝硬化失代偿的标志，并将其引入AD的定义之中[18-19]。然而细菌感染究竟是肝硬化失代偿的诱因还是失代偿本身，仍存在争议。目前细菌感染在肝硬化患者中的大多数研究数据局限在失代偿患者中，其对代偿期肝硬化患者病程和预后的影响，尤其是对长期预后的影响，相关研究数据较少，且似乎存在一定的矛盾[20]。Villanueva等[21]发现在合并临床显著性门静脉高压(CSPH)的代偿期肝硬化患者中，细菌感染和腹水一样常见，增加了患者的失代偿风险，主要表现为增加了腹水的发生风险。同时细菌感染还增加了代偿期肝硬化患者的死亡风险，尽管死亡通常发生在肝硬化失代偿以后。因此作者认为细菌感染可作为潜在的干预环节，以预防失代偿的发生。而另一项研究[22]针对合并感染的代偿期肝硬化、无感染的代偿期肝硬化、合并感染的首次失代偿期肝硬化、无感染的首次失代偿期肝硬化等四组患者分析后发现，与无细菌感染的首次失代偿患者相比，与细菌感染相关的首次失代偿患者存活率更低。对比之下，不发生失代偿的单纯细菌感染并不会给代偿期肝硬化患者的生存期带来不利影响。所以该文的作者认为细菌感染应被视为失代偿的危险因素，而不是失代偿事件本身。实际上两个研究的结果某种程度上是互补的，前者发现细菌感染合并CSPH的代偿期肝硬化患者发生失代偿的风险增加，而后者则发现细菌感染后仍保持代偿状态的患者死亡率不会增加[20]。至于这个结论是否也适用于不合并CSPH的代偿期患者，是另一个新的问题，需要针对性的临床研究予以回答。

ACLF的APASL标准的核心侧重于肝衰竭，肝外器官衰竭被认为是ACLF的并发症，而非ACLF本身[1, 23]。该定义中的诱因为可引起急性肝功能恶化的事件(肝脏诱因)，亚太地区ACLF主要的诱因为HBV的激活，此外还包括其他肝炎病毒的重叠感染、酒精、肝毒性药物、自身免疫性肝炎发作等。ACLF的EASL标准则认为肝外器官衰竭本身就是ACLF的诊断要素，诱因则包括肝脏诱因(如肝炎病毒、酒精等)和肝外诱因(如细菌感染、急性消化道出血等)[1, 17]。一项来自中国的大型队列研究发现，肝脏诱因引发的ACLF(基于EASL标准)在临床表现和疾病预后方面明显不同于肝外诱因引发的ACLF[5]。前者的基础肝病较稳定，肝衰竭和凝血系统衰竭的发生更常见。后者的基础肝病更严重，心、肺、脑、肾等肝外器官衰竭的发生率更高。二者的28 d死亡率均很高(48.3% vs. 50.7%)，但后者的90 d和1年死亡率却更高。而来自PREDICT研究的一项数据分析则确认了4个与ACLF有关的诱因事件[4]：确诊的细菌感染、重度酒精性肝炎、引起休克的消化道出血和中毒性脑病。不论在ACLF还是AD患者中，细菌感染和重度酒精性肝炎的患者存活率相似。目前大约40%的ACLF尚未发现有可识别的诱因[17]。诱因事件应发生在ACLF之前，或与ACLF同时发生[4]。诱因事件和ACLF发作之间的时间间隔长短不一，取决于具体的诱因事件。任何发生于ACLF之后的事件，应被视为ACLF的并发症而非诱因。例如急性消化道出血，亚太专家认为除非出血引起了黄疸和凝血功能障碍并达到ACLF-APASL的诊断标准，否则急性消化道出血不应被认定为ACLF的诱因事件[23]。PERDICT研究则认为ACLF发生之前7 d内出现的消化道出血可考虑为ACLF的可能诱因，而ACLF发生之后出现的消化道出血应被认作并发症[4]。

最近认为ACLF是肝硬化急性失代偿的一种表现形式，而PREDICT研究或许能够描述急性失代偿的其他形式[4]。PREDICT研究，关注的是AD发生后3个月内的临床事件及3个月、12个月的死亡风险。与CANONIC研究相似，它纳入的也是住院患者，其中80%曾发生过失代偿事件。不考虑肝硬化病因的情况下，该研究确认了三种不同的临床病程：ACLF前期(pre-ACLF)、不稳定性失代偿期(UDC)、稳定性失代偿期(SDC)。从3个月、12个月死亡率的角度这些患者被清晰地分为下列亚组：稳定性失代偿期组，0%～9.5%；不稳定性失代偿期组，21%～35.6%；ACLF前期组，53.7%～67.4%。全身炎症的间接标志物，如白细胞计数、血清C反应蛋白水平等，从稳定性失代偿期到ACLF前期进行性升高。这些标志物在稳定性和不稳定性失代偿期肝硬化患者中随着时间推移倾向于逐渐下降，而在ACLF前期的住院患者中则持续升高。基于这些发现，目前认为全身炎症在AD的发生、复发以及进展至ACLF的过程中发挥着主要作用[24]。

最近D’Amico等[16]总结前人研究，提出了一个新观点：肝硬化的失代偿通过两个不同形式发生，即非急性失代偿(NAD)和急性失代偿(AD，包括ACLF)。肝硬化NAD指缓慢形成的腹水，轻度1级或2级肝性脑病，非胆汁淤积性肝硬化患者出现进行性加深的黄疸，往往代表发生首次失代偿。58%～72%的患者只发生一个失代偿事件，并不需要住院治疗。即使发生了2个及更多个失代偿事件，这也适用于很多表现为难治性腹水和轻中度复发性肝性脑病，而不合并其他并发症的进一步失代偿的患者。

未来，如何早期识别急性失代偿的分型、对疾病进展的个体风险进行分层是一个主要的挑战。向这个方向迈进的重要一步是M10LS20模型的提出[25]。Trebicka等开展了一项国际多中心队列研究，以基于二维剪切波弹性成像(2D-SWE)技术开发可用于所有晚期慢性肝病(ACLD)患者(包括肝硬化腹水患者)风险分层的预测模型。该研究筛选了2 148例患者，最后共纳入1 827例患者，平均L-SWE值为11.88 kPa，平均MELD评分为8分。研究发现，联合MELD评分和L-SWE值可独立预测患者死亡率(ROC曲线下面积为0.8)。L-SWE≥20 kPa且MELD≥10可对ACLD患者的死亡率和首次/再次失代偿风险进行分层。305例高危患者(L-SWE≥20 kPa且MELD≥10)的2年死亡率和失代偿率分别为36.9%和61.8%。而944例低危患者对应的发生率分别为1.1%和3.5%。此外，M10LS20的预测模型同时也得到了TE和p-SWE技术的外部验证。M10LS20模型使ACLD患者的风险分层成为可能，L-SWE≥20 kPa且MELD≥10的高危患者应接受密切随访和强化治疗，而低危患者可延长随访时间间隔，以优化医疗资源的使用效率。

总之，全球范围内ACLF在肝硬化急性失代偿的住院患者中高度流行，短期死亡率很高。我们迫切需要定义肝硬化失代偿、急性失代偿、非急性失代偿、ACLF及诱因事件的统一的国际标准和有关患者管理的推荐意见。全球各国各地区的肝脏病学会的指南应根据区域特异性的研究数据提供最新的推荐意见，以指导ACLF的早期识别和临床管理。