高级别胶质瘤假性进展的功能MRI 研究

张可心 袁涛 王颖杰 全冠民*

高级别胶质瘤（high grade glioma,HGG）是异质性最明显的颅内肿瘤之一，包括间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤和胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme,GBM）。HGG 异质性可源于瘤内不同程度血管增生与血脑屏障破坏，同时还受治疗后反应、坏死、出血、肿瘤真性进展以及抗血管生成药物对血脑屏障的影响。肿瘤异质性会降低常规MRI 的诊断效能，特别是影响治疗后肿瘤真性进展与假性进展的诊断。假性进展常见于HGG 放化疗后3 个月内，出现率约20%（9%~36%）[1]。假性进展与真性进展均可在治疗后出现临床症状，但维持原有的治疗，假性进展的影像学征象可稳定或减轻[2-3]。病理学上，假性进展主要是由坏死组织及炎性反应所致，而真性进展为肿瘤细胞增殖与浸润。

临床常用MRI 评估胶质瘤治疗后的真假性进展。常规MRI 包括液体衰减反转恢复（fluidattenuated inversion recovery,FLAIR）和增强T1WI，但真、假性进展在常规MRI 上表现相似，鉴别存在一定的难度，常规MRI 鉴别两者的敏感度和特异度仅为68%、77%[4-5]。而MR 扩散成像、1H-MR 波谱成像（magnetic resonance spectroscopy, MRS）、灌注加权成像（perfusion weighted imaging,PWI）、酰胺质子转移（amide proton transfer, APT）成像、磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging,SWI）等技术可以从功能角度反映HGG 治疗后局部水分子运动、化合物丰度、血流灌注及微血管生成状态，对于HGG 假性进展具有更高的诊断效能，其敏感度及特异度均达80%以上。本文就功能MRI 对HGG 假性进展的研究进行综述，并介绍联合多种功能MRI 技术和基于MRI 的人工智能（artificial intelligence，AI）技术的进展。

1 扩散成像

扩散成像技术可以反映活体组织中水分子的扩散运动程度、扩散特征、各向异性以及水分子偏离高斯曲线的程度，包括扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging,DTI）和扩散峰度成像（diffusion tensor imaging,DKI）。

1.1 DWI 表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）是DWI 用于HGG 治疗后评估的常用参数，包括平均ADC 值（ADCmean）、高b 值（＞1 000 s/m2）下的ADC 值、最小ADC 值（ADCmin）、相对ADC 值（relative ADC,rADC）、ADC 百分位数等。假性进展时病灶内无异型细胞，扩散受限较轻，ADC 值较高；而真性进展时病灶内细胞异型性明显，血管丰富，扩散受限明显，ADC 值明显降低[6]。其中，ADCmean为测量区域内ADC 值的平均值，不能反映病变异质性[7]；而高b 值DWI 的ADC 值、ADCmin、rADC、ADC百分位数值有助于反映真实扩散情况及病变异质性，有利于鉴别HGG 真、假性进展[6]。舒等[8]采用高b值检查47 例治疗后HGG 病人发现，b 值选取2 000、3 000 s/mm2时所得的ADCmean与ADCmin有利于鉴别HGG 真、假性进展。Reimer 等[6]发现rADC下降≥25%时，有利于诊断HGG 假性进展。

1.2 DTI DTI 是能够利用水分子扩散的各向异性来探测组织微观结构的成像方法，是目前唯一能在活体上显示脑白质纤维束的成像方法。该技术可获得多个定量参数，最常用的为各向异性分数（fractional anisotropy,FA）值，FA 能反映水分子的各向异性值。根据FA 值可鉴别HGG 真、假性进展，真性进展区域肿瘤破坏周围正常白质组织，水分子的运动方向改变较分散，一致性差，其FA 值较低；假性进展时细胞结构坏死崩解，髓鞘丢失，其FA 值降低程度更大。Xu 等[9]对35 例HGG 病人的DTI 进行分析，发现真性进展的FA 值（0.45±0.03）高于假性进展（0.32±0.03）。

1.3 DKI DKI 是基于非高斯分布模型反映水分子偏离高斯曲线程度的技术，能够敏感地反映组织微观结构的复杂程度。平均扩散峰度（mean kurtosis,MK）为DKI 的定量参数，表示峰度在所有方向的平均值，是组织微观结构复杂程度的指标。MK 值的大小取决于组织微观结构的复杂程度，结构越复杂，MK 值越高。根据MK 值变化有助于诊断HGG 假性进展，HGG 真、假性进展的微观结构变化不同，真性进展时微观结构变化显著且复杂，水分子扩散偏离明显；而假性进展扩散偏离较少。Wu 等[10]发现HGG病人假性进展的MK 值（0.542~0.963）明显低于真性进展的（0.769~1.233）。

2 1H-MRS

真、假性进展病变内化合物代谢变化不同，可根据1H-MRS 测得的胆碱（Cho）、乙酰天门冬氨酸（NAA）、脂质（Lip）、肌酸（Cr）等来鉴别。其中，Cho增高常见于细胞增殖，NAA 降低代表神经元减少，Lip 增高常与坏死及炎症反应有关，Cr 峰增高则反映局部代谢减低。HGG 真性进展时可见代表细胞增殖活跃的Cho 峰明显增高以及神经元丧失所致的NAA 峰显著下降；假性进展早期也可出现NAA 峰下降与Cho 峰轻度增高，这是由于治疗后短期内细胞结构破坏、神经元受损使得NAA 峰降低，而细胞破坏和炎性反应引起了Cho 峰轻度增高。此外，与真性进展不同，假性进展还可因细胞崩解导致Lip 峰增高。真假性进展病变内的化合物代谢峰的比值也有助于两者的鉴别，当Cho/NAA 比值明显增高时，提示局部细胞增殖活跃，此时为真性进展。Kazda 等[11]对39 例GBM 术后病人行1H-MRS 检查，以Cho/NAA比值1.3 为截断值，区分真、假性进展的敏感度和特异度分别达100.0%和94.7%。Zhang 等[12]对9 项研究共213 例胶质瘤病人的MRS 资料进行荟萃分析，发现Cho/NAA 截断值为0.88~1.90，鉴别假性与真性进展总的敏感度和特异度分别达88%、86%。但目前报道的化合物代谢峰高比值的截断值差异较大，原因可能是兴趣区勾画的主观性、扫描与后处理技术的不一致、纳入肿瘤类型的混杂以及不同研究之间的可比性较差[13]。

3 PWI

PWI 也已用于假性进展的诊断，包括动态磁敏感增强（dynamic susceptibility contrast enhanced，DSC）-PWI、DCE-PWI、动脉自旋标记（arterial spinlabeling,ASL）-PWI。

3.1 DSC-PWI DSC-PWI 基于T2*WI 序列进行成像[5]，是目前HGG 评估研究中最常用的PWI 技术。DSC-PWI 依据时间-信号强度曲线获得能反映微血管的新生程度和血流灌注状态的血流动力学参数，包括脑血流量（cerebral blood flow, CBF）、脑血容量（cerebral blood volume,CBV），通过测量病变局部与正常脑区的包括相对脑血流量（relative CBF，rCBF）与相对脑血容量（relative CBV,rCBV）的相对灌注参数值可以诊断HGG 假性进展。真性进展时肿瘤血管生成明显、局部脑血流增加，因此CBF 及CBV 增大；而假性进展虽有血管增生及扩张、微血管通透性增大，但因为坏死明显，局部CBF 反而下降[14]。van Dijken 等[5]总结18 项研究中708 例行DSC-PWI检查的HGG 病人资料，结果表明DSC-PWI 诊断HGG 病人假性进展的敏感度和特异度分别为87%和86%。White 等[15]采用DSC-PWI 对23 例治疗后HGG 病人检查发现，rCBV 增高＞1.5 与进展时间较短相关。治疗后反应和肿瘤病变的异质性明显影响脑血流，不同研究之间的rCBV 截断值（0.71~3.70）差异很大[5]，且真、假性进展可并存，因此单次DSCPWI 诊断HGG 假性进展的价值有限，提示应进行纵向比较[16]。Boxerman 等[17]认为动态观察rCBV 变化可更有效地诊断假性进展，连续观察rCBV 有助于发现肿瘤进展所致的明显rCBV 增大，而假性进展无此种趋势。Steidl 等[18]对16 例GBM 病人采用间隔6 周的2 次DSC-PWI 检查，结果表明当第2 次检查的rCBV 值超过第1 次59%时，倾向于真性进展；反之，则考虑假性进展，其敏感度达89%、特异度达88%。但类似的动态rCBV 研究样本量较少，上述结论尚有待于大宗病例的观察证实。

3.2 DCE-PWI DCE-PWI 通过高空间分辨力的T1WI 序列获得对比剂通过微血管所致的信号变化。DCE-PWI 应用双室（血浆、细胞外间隙）模型计算灌注参数，其灌注参数Ktrans值增高与微血管通透性增大所致的对比剂自血浆到细胞外间隙的转运量增加有关。假性进展时微血管通透性增大较真性进展更为明显，根据微血管通透性差异可区分HGG真、假性进展。Ktrans可突出显示微血管通透性的异常，提供其他PWI 技术不能显示的血管通透性信息，因此DCE-PWI 诊断HGG 假性进展的价值可能高于其他灌注加权成像技术[19]。如van Dijken 等[5]通过Meta 分析比较了DCE-PWI 和DSC-PWI 对HGG 病人的评估，结果表明DCE-PWI 对假性进展的诊断效能高于DSC-PWI，两者敏感度为91%和87%，特异度95%和86%。Yoo 等[20]对47 例治疗后GBM 病人的DCE-PWI 资料进行分析，证实假性进展者的Ktrans明显高于真性进展者，并发现血管外细胞外体积分数（ve）是真性进展的唯一独立预测因子。但DCE-PWI 也有不足之处，包括后处理软件普及率较低以及钆对比剂药代动力学模型复杂，导致钆浓度与T1信号强化之间并非恒定的线性关系，因此DCE-PWI 应用仍有一定限度。

3.3 ASL-PWI ASL-PWI 通过标记近心端流入成像层面的动脉血流氢质子并作为“对比剂”。根据标记氢质子流入成像层面和组织交换产生的信号减低进行成像，对标记前后的图像减影后获得CBF图。目前已证实ASL-PWI 有助于HGG 假性进展的诊断。如张等[21]对58 例HGG 病人行ASL-PWI 检查，证实真性进展者CBF 明显较大，与对侧脑实质比较，以rCBF=1.22 为截断值，假性进展者rCBF 较低，据此截断值鉴别真、假性进展的敏感度76.3%、特异度100.0%。Razek 等[22]通过对42 例HGG 病人的ASL-PWI 资料分析得到的结论与之类似，真性进展的CBF 明显较高，鉴别真、假性进展的受试者操作特征曲线下面积（AUC）高达0.95。王等[23]采用ASL-PWI 对36 例HGG 病人检查，结果表明ASLPWI 诊断假性进展的特异度较高（92%），而敏感度较低，仅为54.5%。ASL-PWI 的优点是无需注射外源性对比剂，理论上不受成像次数限制，易于被受检者接受，成像受磁敏感伪影和血脑屏障通透性影响较小，尤其有利于HGG 治疗后反复评估。但是上述研究显示，ASL 诊断假性进展的不足是敏感度较低，可能与部分假性进展病例CBF 改变不明显有关。由此提示应结合其他功能成像来观察局部代谢与扩散特点，以确定是否能提高诊断效能。ASLPWI 技术的突出缺点是参数单一（仅有CBF），影像信噪比较低，采集时间较长，对于假性进展的评估应用明显少于DSC-PWI 与DCE-PWI。

4 APT 成像及SWI

4.1 APT 成像 APT 成像是近年来开发的一种化学交换饱和转移技术，属于蛋白质分子成像，APT成像能根据肿瘤与非肿瘤组织之间多肽含量差异显示不同酰胺质子转移的信号强度。假性进展病变内多肽含量较少，真性进展病变内多肽含量较多，因此假性进展APT 信号低于真性进展，在诊断HGG 假性进展方面具有一定的潜力。如Zhou 等[24]采用APT 技术研究动物胶质瘤模型，24 只大鼠接种SF188/V 胶质瘤、9L 胶质肉瘤2 种瘤株，假性进展者APT 信号强度（-3.6%±0.4%）明显低于肿瘤区（SF188/V 胶质瘤12.2%±4.6%，9L 胶质肉瘤2.7%±0.7%）。APT 成像对HGG 的临床研究也提示其具有鉴别真、假性进展的价值，Liu 等[25]对30 例HGG 病人的APT 成像进行分析，假性进展的APT 信号强度（-0.44%±1.34%）显著低于真性进展（1.56%±1.14%），采用APT 信号强度鉴别真、假性进展的AUC 为0.87。

4.2 SWI SWI 也是功能MRI 的一种，对于HGG病变的异质性，如微出血、血管增生以及钙化等显示具有独特优势，已用于胶质瘤术前分级及指导手术，推测也有助于HGG 治疗后评估，但目前尚未检索到有关HGG 治疗后假性进展方面的报道。

5 联合多种功能MRI 技术

扩散技术、MRS、PWI 是分别基于局部水分子扩散、组织代谢、血流灌注及对比剂转运成像，这些功能成像之间存在互补性，联合这些功能成像技术能进一步改善HGG 假性进展的诊断效能。如Cha等[26]对35 例治疗后GBM 病人行DWI、PWI 检查，发现采用单参数直方图分析鉴别真、假性进展的AUC 为0.801，而采用多参数直方图分析时AUC 增加至0.877，敏感度81.8%，特异度达100%。任等[27]联合使用DWI、动态增强PWI 评估32 例治疗后HGG 病人的资料，结果显示ADCmean与容积转移常数（Ktrans）联合诊断假性进展的敏感度（100%）明显高于单一ADCmean（86.4%）。以上研究结果均提示联合多种功能MRI 可能是诊断HGG 假性进展的技术发展趋势。

6 AI 技术

AI 技术包括影像组学、深度学习和神经网络等，目前已有研究尝试采用AI 提取肉眼不能识别的影像信息，为HGG 假性进展评估提供了新的影像生物学指标。如Hu 等[28]应用支持向量机（support vector machine,SVM）方法对31 例GBM 病人检查，通过提取常规MRI 以及如ADC 图、灌注加权成像等一些功能MRI 影像特征，诊断假性进展的AUC可达0.941 18。Bacchi 等[29]采用深度学习法对55 例HGG 病人常规MRI 形态特征和DWI 表现进行分析，结果表明仅基于DWI 时鉴别真、假性进展的准确度为0.73，而联合采用DWI 与FLAIR 序列时准确度提高至0.82。AI 的优越性在于提取大量病例样本的信息并经不同医疗单位病例组验证，但上述报道属于探索性研究，纳入病例有限，且缺乏外部验证，远未达到临床应用阶段。因此，应进一步开展多中心、大样本研究，并进行设计合理的内部和外部验证，以改善AI 对HGG 假性进展的诊断效能并推进实用化进程。

7 小结

用于HGG 假性进展MRI 评估的功能技术包括扩散成像、MRS、灌注加权成像，以及近年来开发的APT 成像和AI 技术，这些方法提供HGG 治疗后水分子运动、代谢物变化、血流灌注及微血管改变、酰胺质子转移的信号强度以及海量信息处理所得的指标，有助于提高HGG 假性进展的诊断效能。但单一功能MRI 技术提供的诊断信息仍然有限，联合多种功能MRI 技术可提高诊断效能，因此推测未来趋势是常规联合MRI 形态和多种功能技术评估治疗后HGG。此外，手术区域MRI 信号易受术后出血、止血材料、瘢痕等的影响，可导致功能MRI 评估失败或准确度降低，此时参考常规MRI 仍具有一定意义。因此，HGG 治疗后假性进展功能MRI 研究尚需综合运用多种技术开展前瞻性研究，实现提高判断的可信度与效能的目标。