定量磁化率图在脑微出血中的研究进展

倪民桦 颜林枫 崔光彬*

脑微出血（cerebral microbleeds，CMB）是常见的血管性病变，约40%的80 岁以上老年人可出现CMB，而60 岁以上老年人中仅为20%[1]。近年来，研究已证实CMB 与多种认知损害疾病相关[2]，如脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）和血管性痴呆（vascular dementia,VaD）。此外，CMB 还可客观反映多种疾病的严重程度，如多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）、前哨性头痛（sentinel headache，SH）和创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）等，并为其预后评估提供有力证据[3]。含铁血黄素为CMB 的主要代谢产物，呈顺磁性，可通过定量磁化率图（quantitative susceptibility mapping,QSM）检测。因此，在疾病早期行QSM 检查，有助于提高CMB 的检出率，从而为指导临床决策、延缓疾病进展提供强有力依据。本文重点就近年来QSM 在中枢神经系统疾病中检测CMB 的研究进展，以及CMB 与疾病病情之间的关系进行综述。

1 CMB 基本特征

正常老年人中2%~20%出现CMB，并且随年龄增长CMB 的数量显著增多。CMB 通常与衰老、TBI、卒中、AD、帕金森病、CAA 以及脑小血管疾病（cerebral small vessel disease,CSVD）相关[4]。组织病理学上，CMB 是小血管病变引起的局部含铁血黄素聚集[4-5]。CMB 在T2*梯度回波成像和磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging,SWI）上表现为直径2~10 mm 的圆形或卵圆形均匀低信号[6]。其在QSM 上的信号高低主要取决于MRI 设备商设计的是左手坐标系还是右手坐标系。此外，根据CMB 在MRI 上出现的部位可将其分为: ①深部/幕下CMB，即伴有血管危险因素（如高血压）的脑深部-幕下异常信号影（如基底节区、丘脑、幕下和脑干）；②脑叶CMB，即与APOEε4 载体状态或CAA 相关的脑叶（大脑皮质-皮质下）异常信号影。

2 QSM 的技术特点

CMB 中的含铁血黄素呈顺磁性，能够引起磁场均匀性改变，即磁敏感效应[7]。SWI 和QSM 均可捕捉到磁敏感效应，但SWI 无法明确引起磁场改变的具体组织来源，且无法定量评估磁敏感值[4]。QSM 主要通过场图与磁化率（物质的固有物理特性）之间的物理关系反演磁化率分布图，能够在明确磁敏感效应组织来源的基础上实现定量分析[8]。而且QSM的定量分布图不会因为设备参数不同而改变，不同研究中心结果可直接进行比较。此外，QSM 还具有以下优点：可反映磁场全局变化情况；可校正SWI“开花效应”（低信号区大于含铁血黄素真正沉积区域）；在鉴别CMB 与钙化、CMB 相关谱系疾病方面更具优势[9]。综上，与SWI 相比，QSM 能够更准确地提供CMB 相关信息。

3 QSM 在CMB 中的应用

CMB 常见于非出血性疾病和出血性疾病。非出血性疾病主要包括CAA、AD、VaD、MS 等，出血性疾病则主要为SH 和TBI。上述2 类疾病会导致脑内微血管结构完整性发生原发性或继发性破坏，引起血管内成分渗出，最终形成CMB。其中，淀粉样β 蛋白（amyloid β-protein, Aβ）沉积和免疫系统异常是微血管继发性损伤的常见原因，分别见于CAA、AD和MS[10-11]。QSM 对CMB 内红细胞分解生成的含铁血黄素高度敏感，可显示CMB 位置、数量、范围、邻近情况等，尤其在铁沉积定量检测方面更具优势。

3.1 CAA 病理结果显示几乎所有CAA 病人均会出现CMB（脑叶CMB 为主），既往研究[4-5,12]认为其主要与Aβ 在软脑膜动脉和皮质小动脉管壁沉积有关。而CAA 相关性CMB 的发生与静脉之间的关系尚不清楚，近年Rotta 等[10]采用高场（7.0 T）MRI 对20 例CSVD 病人进行QSM 成像，首次发现了约86%的脑叶CMB（83/96）与静脉直接相连，CAA 亚组中与静脉相连的CMB 比例达19%，由此可见CMB 不仅与动脉损伤相关，静脉可能也参与了CMB 的发展。有研究者[13]认为CAA 病人常见的脑内浅表皮质铁沉积的影像表现可能与CMB 有关；而Fazlollahi 等[14]利用QSM 对CMB 及其周围体素进行观察后发现，CMB 仅伴随周围一个体素范围内的组织磁化率值增高（约0.02ppm，ppm 表示10-6），与浅表皮质铁沉积无直接联系。综上，QSM 能直接显示CMB 与静脉连接情况及周围组织磁化率值变化，提示QSM 在进一步探索CSVD 及CAA 潜在病理机制方面具有极佳的应用前景。

3.2 AD AD 是痴呆最常见的类型，其临床特点为进行性神经退行性变伴认知障碍。约30%AD 病人伴有CMB[4]。Klohs 等[9]早期研究采用T2*梯度回波成像、SWI 和QSM 技术对同一组AD 小鼠成像，结果发现3 种MRI 序列中测得的CMB 平均面积分别（109±15）、（150±23）、（83±13）μm2，而病理结果测得的平均面积为（51±36）μm2，其中QSM 的测量结果与病理结果一致性更佳。随后，Klohs 等[15]又采用QSM 对AD 小鼠与正常小鼠进行为期700 d 的研究，结果显示AD 小鼠出现CMB 时间较正常小鼠早，数量也更多；同时，AD 小鼠出现CMB 的数量随着病程延长而增多。由此可见，QSM 较以往常用的SWI 诊断CMB 更精准，而且QSM 上观察的CMB 数量有可能作为AD 病程的影像标志物。

3.3 VaD VaD 是痴呆的另一常见类型，也是唯一可进行早期防治的分型。VaD 病理表现为胶质细胞增生及髓鞘脱失，约40%病人出现CMB[4]。一些研究者[4,16]采用T2* 梯度回波成像和/或SWI 技术发现，AD 与VaD 发生CMB 的部位不同，AD 相关CMB以脑叶型为主，与整体认知下降、执行功能、信息处理和记忆障碍方面密切相关；而VaD 相关CMB 则常分布在大脑深部（如丘脑和脑干等区域），主要影响运动速度。但也有研究[17]通过328 名健康对照和72 例VaD 病人比较的结果发现，CMB 是否出现、出现的部位均与认知下降无相关性。Moon 等[18]的QSM研究也显示AD 和VaD 病人CMB 伴随的脑内铁含量改变与认知功能无显著相关。综上，SWI 能显示VaD 相关性CMB 信息，QSM 则能定量显示CMB 相关性铁含量改变，但VaD 病人中CMB 与认知功能的关系尚不统一，今后可以探索CMB 纵向变化与不同维度认知损伤的相关性。

3.4 MS MS 是一种免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病，以血脑屏障破坏、白质病变和脑萎缩为特征。Zivadinov 等[19]的早期研究分别采用SWI、QSM 评估了MS、临床孤立综合征病人和健康对照（healthy control，HC）的CMB 的数量及体积，采用Pearson 相关分析评价了CMB 的数量与MS 病人临床表现的关系。该研究发现，50 岁以上MS 组伴随CMB 的人数（19.8%）明显多于HC（7.4%）；随着MS病程进展CMB 数量显著增加，但CMB 的体积无显著改变；50 岁以下MS 组和临床孤立综合征组较HC 组出现CMB 可能性更大；MS 组的CMB 数量与肢体残疾率显著相关，且随着CMB 数量增加，病人听力、语言、记忆能力下降，视觉信息处理速度减慢。近年有研究[20]进一步对比了不同MRI 技术检测MS 相关性CMB 的准确性，通过对100 例复发型MS 病人进行SWI 和QSM 成像，结果发现QSM 成像识别出了5 例在SWI 影像上与CMB 表现类似的钙化灶。由此可见，SWI 和QSM 均能显示MS 相关性CMB 信息，但因SWI 不能辨别组织磁性（顺磁性物质如铁或逆磁性物质如钙），而QSM 则在区分CMB 及与CMB 影像表现类似的疾病方面更有优势，能够为MS 病人疾病严重程度分级提供参考。

3.5 SH 约60%动脉瘤性蛛网膜下腔出血病人会在动脉瘤破裂前几天或几周出现SH，表现为突发的、严重的持续性头痛，主要与动脉瘤壁完整性破坏后血液渗出形成CMB 有关[21]。然而SH 出现时，临床常规检查（如平扫CT 或脑脊液生化）结果常为阴性，亟待新的检查方法提示病情发展并区分SH和非SH 头痛。Nakagawa 等[21-22]实验结果证实颅内不稳定动脉瘤病人SH 的主要影像学表现为CMB，QSM 能够精准检出CMB，从而为诊断SH 提供有力影像证据。但QSM 在某些特定区域（近颅底或乳突气房）易产生CMB 假阳性结果，从而易误诊为SH。近年有研究者[23]尝试通过联合QSM 和MR 血管壁成像技术克服上述局限性，从而来提高SH 的诊断准确率。该研究发现当动脉瘤壁无强化时，即可排除CMB 相关SH，从而降低了SH 假阳性率。综上，QSM 显示SH 相关CMB 能识别颅内不稳定动脉瘤，同时结合QSM 和MR 血管壁成像可提高未破裂脑动脉瘤病人SH 真阳性诊断率，但仍需在更大的队列研究中证实。

3.6 TBI TBI 是年轻人死亡和残疾的主要原因[24]。除导致颅脑损伤后大量出血外，CMB 也是TBI 常见的原发性损伤表现，其主要发生于弥漫性轴索损伤病人灰质和白质交界处。与常见的CMB 形态（圆形或卵圆形）不同，TBI 相关CMB 多呈线性或辐射状分布[4]。有研究者[25]利用QSM 对TBI 小鼠CMB 周围组织进行了磁化率值测定和组织学分析，发现这些区域的磁化率值高于正常组织。Liu 等[26]检测603 例慢性TBI 军人的CMB 后，发现QSM 所得CMB 数量和磁化率值随时间减少和降低，可提示病程变化。另有研究[27]进一步提出CMB 可作为TBI 病人轴索损伤的标志物，但CMB 可能被脑内密集静脉遮盖，影响对疾病严重程度的判断，因此准确鉴别TBI病人CMB 与正常静脉结构非常重要。Liu 等[24]利用QSM 测量了23 例TBI 病人CMB 和大脑深静脉的磁化率值，CMB 的平均磁化率值为（435±206）ppb（ppb 表示10-9），大脑深静脉的平均磁化率值为（108±56）ppb，CMB 的磁化率值明显高于所有大脑深静脉，采用不同的阈值（250ppb、227ppb 和200ppb）时的敏感度分别为84%、90%、92%，这表明QSM 有利于区分TBI 病人CMB 和静脉，是诊断轴索损伤的重要手段。上述结果显示，QSM 能显示TBI 相关性CMB 周围组织继发性改变和疾病病程变化，对识别病人轴索损伤具有重要意义。

4 小结

CMB 是以正常脑实质内慢性含铁血黄素沉积为特征的亚临床改变，主要与CAA、CVSD 等相关。CMB 不但与认知损伤相关，而且其数量可作为MS、SH 和TBI 等疾病严重程度分级的依据。同时，CMB还可能成为神经血管疾病的潜在生物标志物，但仍需要大规模人群研究进一步证实。QSM 对CMB 中含铁血黄素等顺磁性物质敏感性高，能精确显示CMB 的部位和数量。不过，QSM 仍存在以下不足：首先，影像采集时间长，在出血性病人中容易出现运动伪影，限制了其在动态事件中的应用[28-29]；其次，QSM 所得CMB 结果与病理切片并不能完全对应[9]。但是，QSM 仍是诊断CMB 的有力工具，今后的研究还可以利用QSM 结合其他MRI 技术探索CMB 与认知损伤的相关性，构建诊断模型实现个体水平的预测。