复发性流产患者子宫内膜凝血功能平衡的研究进展

梁 卓 王小芳 曾小丽

广西壮族自治区梧州市人民医院(543000)

复发性流产(RSA)一直是生殖医中具有挑战性的话题。事实上，RSA患者的胎盘常表现为绒毛周围纤维蛋白沉积、蜕膜床纤维素样坏死、绒毛间隙和胎儿干血管血栓[1]。其中，绒毛膜血管或者子宫螺旋动脉的血栓形成，一直被认为是RSA的主要病理基础。其机制是患者机体凝血功能增强，纤溶活力下降，形成该类血栓，继而子宫内膜容受性降低，胎盘灌注不良，最终导致流产[2-3]。孕妇的高凝状态是导致子宫内膜容受性降低的关键。经研究，多种因素能引起孕妇的高凝状态，包括感染、遗传、内分泌和营养因素[4]。妊娠本身也会导致凝血因子浓度升高。因此，如何维持子宫内膜容受性，达到保护胎儿目的非常重要。本文旨在从子宫内膜凝血功能失衡的角度，剖析导致内膜血栓的潜在因素，解释引起子宫内膜容受性降低的原因，从而总结RSA的病理机制。对目前可供选择的RSA治疗方法也作了简要讨论。

1 抗磷脂抗体与子宫内膜血栓

抗磷脂综合征胎儿死亡的特征性病理基础是子宫内膜的血栓形成[5]。李树梅等人发现与正常妊娠期孕妇相比，连续流产≥2次的孕妇血清同型半胱氨酸水平和抗心磷脂抗体阳性率均升高[6]。这不仅对RSA具有诊断意义，且能提示抗心磷脂抗体参与RSA的病理过程。患者子宫内膜血管内皮损伤导致粘附分子和促凝蛋白的局部激活，导致潜在的绒毛膜血管或子宫螺旋动脉血栓。这时抗磷脂酰丝氨酸抗体的IgG部分从滋养层置换膜联蛋白V[5]。这些结果提示，抗磷脂抗体能促进子宫内膜血管系统的血栓形成，诱导RSA。此外，组织病理检查也发现胎盘微血管系统血栓形成的证据，例如广泛的胎盘梗塞。抗磷脂抗体引发的补体通路激活会导致妊娠并发症，并使得并发症长时间存在。使用由人类抗磷脂抗体诱导的抗磷脂综合征小鼠模型，阻断补体级联的激活可以改善小鼠模型的妊娠结局[7]。证明补体激活在子宫内膜容受性降低、胎儿生长受限和流产中起着重要作用。

2 遗传因素与子宫内膜血栓

据报道，遗传性血栓形成倾向与RSA高度相关。胰羧肽酶B2(CPB2)在凝血酶激活纤溶抑制物(TAFI)产生过程中发挥重要功能。胡春青等发现，发生RSA的孕妇CPB2基因位点Rs3742264-rs9316179中GGTT出现频率较高，而该基因型孕妇合并纤溶酶原激活物抑制剂基因4G/4G基因型者发生流产概率更高。rs3742264基因不同的基因型可导致孕妇体内二磷酸腺苷(PAgT) 水平不同，其中rs3742264等位基因A对血小板、TAFI发挥正常功能很重要，对妊娠具有保护作用[8]。

因子V突变，例如核苷酸 1691 处的鸟嘌呤到腺嘌呤的取代(Leiden突变)已被确定为血栓栓塞的危险因素，也被描述为易患血栓栓塞和中孕期流产的主要原因[9-10]。我国研究者检测928对RSA孕妇凝血因子V G1691A位点，结果均出现G>A的突变，为GG纯合基因型。同时发现凝血酶原ⅡG20210A位点均也均为GG纯合基因型。这两种遗传性血栓形成倾向与RSA的发生显著相关[8]。但因子V的该种突变具有地域特点。徐俐等[10]认为 Leiden突变在中国妇女人群中出现频率低于国外。 高同型半胱氨酸血症通常由亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR) 突变(677T) 引起。该突变是一种酶的突变，催化 5, 10-亚甲基四氢叶酸的还原并使同型半胱氨酸重新甲基化为甲硫氨酸，被认为是血栓形成和流产的危险因素[9-11]。而且与显性遗传相比，隐性遗传方式发生RSA的风险更高。有研究提出高同型半胱氨酸血症会诱导内皮损伤，从而导致静脉血栓栓塞和胎盘功能不全[12]。然而，在没有高同型半胱氨酸水平情况下，也可以看到与 MTHFR 突变相关的RSA[12]。

此外，雌激素受体2(ESR2)被认为与多种癌症发生有关。ESR2基因RsaI和AluI位点中具有A和r等位基因的患者发生RSA的概率降低，具有a和R等位基因的患者发生RSA的概率升高[13]。

3 代谢紊乱与子宫内膜血栓

控制良好的糖尿病与 RSA 无关，而代谢紊乱会导致高凝状态[14]。在妊娠早期糖尿病控制不佳孕妇中，糖化血红蛋白比正常范围每增加1个标准差，其流产发生率就会增加 3.1%[14]。高血糖症通过升高凝血酶-抗凝血酶复合物和可溶性组织因子的血浆浓度而加剧子宫内膜容受性降低。据报道，先天免疫系统的高血糖和高胰岛素血症可导致全身炎症期间的凝血和纤溶反应，这是由于高血糖会促进中性粒细胞增殖和活化、纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)水平升高导致[15]。杨春娟等发现，糖尿病患者经过二甲双胍联合吡格列酮治疗后，血糖控制的同时血液中PAI-1会下降[16]。血清转变生长因子-β(TGF-β)、PAI-1 水平与胰岛素抵抗状态呈正相关。肥胖型糖尿病(高胰岛素状态)患者血清 TGF-β 、PAI-1 水平高于非肥胖型患者[17]。

在一项使用培养的成纤维细胞的体外研究中，PAI-1 通过与玻连蛋白又称S-蛋白或血清扩散因子(Vitronectin)的直接相互作用干扰胰岛素信号传导，从而诱导胰岛素抵抗。PAI-1 阻止玻连蛋白与整合素 avb3 的结合并抑制胰岛素诱导的蛋白激酶 B 磷酸化[18]。因此，PAI-1 不仅通过其抑制纤维蛋白溶解的能力发挥其血栓形成作用，而且还交替通过引发胰岛素抵抗-高胰岛素血症，诱导加剧血栓过程。因此，控制高血糖和高胰岛素血症对于预防子宫内膜血管血栓，改善子宫内膜容受性和治疗RSA 具有重要价值。

4 阿司匹林改善子宫内膜容受性

阿司匹林作用机制是抑制前列腺素合成酶活性，减少血栓素A2的产生，最终降低血小板聚集，促进胎盘血流微循环，改善胎盘灌注[19]。而胎盘灌注是决定内膜容受性的重要因素[2-3]。一项荟萃分析显示，RSA患者妊娠期使用阿司匹林后活产率显著提高[20]。给予保胎方加服阿司匹林的孕妇凝血酶时间升高，D-二聚体水平降低，保胎率上升[21]。既往认为，高剂量阿司匹林(650～2600mg/d)可引起明显的胎儿畸形。舒俊俊[22]提出，低剂量阿司匹林(<150mg/d)不增加围产期风险(如产后出血)。中国学者从研究结果出发建议高危妇女在整个孕期使用低剂量阿司匹林(40～160mg/d)能提高保胎率[23]。然而对于胃溃疡、胃食管反流的患者，哪怕是低剂量，长期服用阿司匹林会增加消化道溃疡的风险。因此，综上所述，使用阿司匹林改善子宫内膜容受性剂量应≤150mg/d，但推荐剂量还需要更多的随机对照试验验证。

5 联合治疗改善子宫内膜容受性

目前研究者认为RSA是由免疫-凝血机制造成的，干预炎症因素、维持凝血平衡的联合治疗对改善子宫内膜容受性至关重要。近几年研究表明，甾体抗炎药--糖皮质激素药物，可以控制炎症反应，减少免疫复合物在血管的沉积从而减少血管堵塞，改善胎盘灌注并提高保孕成功率[24]。刘玉美等观察在对照组治疗基础上给予阿司匹林联合糖皮质激素治疗后vWF、PAI- 1、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、D- 二聚体及抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)水平均优于对照组，且提高了妊娠成功率(92.00% 比 70.67%)，降低了妊娠不良结局发生(9.33% 比 32.00%)[25]。运用淋巴细胞免疫治疗联合阿司匹林治疗不明原因的RSA可以提高妊娠成功率，增加新生儿的存活率[26]。

对高龄RSA患者使用低分子肝素联合阿司匹林治疗后，足月产率 (80.49%)高于对照组(53.66%)，血小板减少、恶心呕吐和紫癜 等不良反应发生率下降[27]。研究者[28-29]发现低分子肝素联合小剂量阿司匹林有效平衡RSA患者的凝血功能、改善子宫内膜容受性的同时对肝功能不会产生负面影响。近年研究者逐渐从低分子肝素与阿司匹林的联合应用转为低分子肝素单独治疗RSA的效果。人类辅助生殖技术(ART)后妊娠并发症发生率升高的问题不容忽视。海口市第三人民医院对经ART治疗后有先兆流产的早孕RSA患者采用常规治疗+低分子肝素治疗，虽然早产、血小板下降、牙龈出血、瘀斑、胃肠道反应等发生率并未改善，但患者足月生产率增高、流产率下降[30]。而对于子宫动脉阻力指数增高的RSA患者，在传统保胎治疗基础上联合低分子肝素能显著提高活产率(98.31%比84.75%)[31]。尽管不良反应率两组未见差异(5.08%比1.69%)，但低分子肝素能有效调节子宫内膜血流动力学，改善血液高凝状态，增强子宫内膜容受性[31]。不仅如此，孕6周及孕8周时监测低分子肝素治疗不良反应，出现皮下注射部位轻度疼痛不适感的发生率为3.33%。提示RSA患者应用低分子肝素安全性良好[32]。

6 总结

参与RSA发病，导致内膜血栓的因素很多，然而1/3以上患者属原因不明[33]。这部分女性通常表现出炎症免疫反应[34]。炎症免疫反应增强了凝血途径，加剧了子宫内膜的病理血栓形成。无论患者是否属于原因不明，子宫内膜血栓形成和继发的容受性降低都是一个多因素参与的病理进程。因此，除了常规检查外，对免疫学、遗传学和内分泌病因的彻底评估将决定孕妇的妊娠结局。制定治疗策略应针对如何阻断子宫内膜的病理性炎症/血栓形成过程。当考虑 RSA中存在多种病因时，应考虑联合治疗。