生物粘附性药物载体的研究进展

朴顺姬 昌天鹤 冯瑞雪 全姬善

1.延边大学附属医院西区医院，吉林 延吉 133002；2.延边大学融合学院，吉林 延吉 133002；3.延边大学药学院，吉林 延吉 133002

生物粘附给药系统（bioadhesive drug delivery system，BDDS）自20 世纪80 年代提出以来，被广泛应用于药物递送系统领域，特别是靶向于黏膜组织的药物传递系统[1］。生物粘附是物质与身体黏膜层结合的过程。BDDS 是利用具有粘附性的天然或合成聚合物为载体，通过载体的生物粘附性，促进药物与黏膜组织之间的紧密结合，延长药物的滞留时间，还能够改变黏膜通透性促进吸收，从而改善其生物利用度；BDDS 还能使药物缓慢释放，降低潜在副作用；并为蛋白质及肽类等更为敏感的药物提供保护使其不被体内的酶所破坏[2］。近些年来，生物粘附性材料被加工成水凝胶、纳米纤维、纳米颗粒、微囊等递送载体，用于提高药物生物利用度以及改善其药代动力学，从而减少药物的不良反应。本文介绍了BDDS 的粘附性机制、类型及应用，就近期BDDS 的研究进展做了概述，以期能够为BDDS 的应用提供新的研究思路。

1 BDDS 的粘附性机制

1.1 非特异性粘附机制 由于黏膜粘附过程的复杂性和不同剂型的多样性，非特异性粘附机制通常经过两个连续步骤：接触阶段和巩固阶段。在第一阶段，黏膜组织表面的润湿条件使生物粘附性载体发生溶胀，然后与黏膜紧密接触。在第二阶段，载体的分子链段之间相互扩散，与黏液糖蛋白分子链之间相互缠绕，从而产生持久的生物粘附现象。上述过程进行的同时，形成了包括离子键与氢键在内的大量化学键。此外分子量（最佳范围kDa 至MDa），链柔性和可电离基团的存在和性质影响黏膜粘附，必须在新型聚合物的设计策略中考虑[3］。

1.2 特异性粘附性机制 是指一些生物粘附材料与黏膜细胞通过“受体-配体反应”发生相互作用，形成共价键，产生持久的粘附作用。细胞表面受体的种类和数量存在差异，因此具有靶向功能[4］。

2 粘附性载体材料

2.1 天然粘附性材料 天然粘附性材料具有许多特点，如生物相容性好、毒性不大，有些材料还具有生物降解性。有木葡聚糖、壳聚糖、海藻酸盐、明胶、淀粉、果胶、西黄蓍胶、植物凝集素、阿拉伯胶等。

2.1.1 木葡聚糖。木葡聚糖（Xyloglucan）是主要存在于维管植物细胞壁中的半纤维素类多糖，具有木糖和半乳糖支链。木葡聚糖的粘蛋白结构，赋予其黏膜粘附性。带电聚合物表现出更好的黏膜粘附性能。存在于木葡聚糖中的仲羟基（-OH）是黏膜粘附特性的主要来源，木葡聚糖本身具有的阴离子电荷和黏液糖蛋白上的阳离子基团能够相互吸引。常应用于生物粘附性给药系统。将木葡聚糖修饰为巯基化衍生物可使黏膜粘附潜能增加2~140 倍[5］。Mahajan HS[6］利用木葡聚糖作为载体使用喷雾干燥技术制备微囊，将Montelucas 递送到肺部，优化的微囊制剂的体外表征证明其适合用作干粉吸入剂。Avachat AM[7］利用木葡聚糖开发了利扎曲坦苯甲酸酯的颊黏膜给药系统，使其能够更快地进入体循环。

2.1.2 壳聚糖。壳聚糖（Chitosan）是一种天然聚合物，由甲壳素经碱性水解脱乙酰基形成，具有良好的生物相容性、生物降解性和生物粘附性等特性。伯胺基团的存在使壳聚糖易于转化为新的衍生物。壳多糖的N-酰化、N-烷基化是关于伯胺基团完全或部分取代的研究，可作为疏水性基质广泛应用于各种领域，例如药物递送、纳米支架、组织工程和复合材料的增强材料。壳聚糖能够维持脂质体的阳性，但由于其黏膜粘附特性，表现出更高的稳定性和更长的停留时间[8］，Dhankar V等[9］利用壳聚糖作为载体制备盐酸雷尼替丁微囊，由于聚合物和肠上皮的粘蛋白层之间相互吸引，因此能够定位在胃肠道的限定区域以提高药物的口服生物利用度。Costa Idos S 等[10］利用壳聚糖包裹5-氨基乙酰丙酸进行口腔癌的治疗。Ezzat HM 等[11］使用壳聚糖脂质体负载儿茶素，提高了儿茶素的口服生物利用度。

2.1.3 海藻酸盐。海藻酸盐（alginate）是一种从海藻中提取的天然线性多糖共聚物，遇二价金属如钙离子、锌离子等可交联形成凝胶，阻滞药物释放，从而达到缓释作用。海藻酸盐颗粒对pH 值非常敏感，在碱性溶液中会溶胀，而在酸性溶液中会收缩。使用海藻酸盐包被药物，可保护药物不被胃酸影响，能够到达肠部释放。用天然多糖海藻酸盐作为蛋白质和肽类药物的载体材料，其具有良好的黏膜粘附特性、生物相容性、无毒性、生物降解性，且凝胶化条件温和，引来多方面的关注[12］。Szekalska M 等[13］通过喷雾干燥技术获得了盐酸二甲双胍的氯化钙交联的海藻酸盐微球，改善了其黏膜粘附特性，增加了药物的滞留时间并具有缓释的作用从而提高了药物生物利用度。Shadab M 等[14］制备了阿昔洛韦的黏膜粘附性海藻酸钠微球，证明其能够延长药物在胃部的停留时间。Khames A[15］合成了海藻酸酯己酰胺衍生物，并通过溶剂流延技术制备了口腔膜剂，与常规的海藻酸盐薄膜相比具有更高的生物利用度。

2.2 合成粘附性材料 合成粘附材料具有价廉易得、生物惰性等优点。有卡波姆、巯基化聚合物、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇等。

2.2.1 卡波姆。卡波姆（carbomer）是由聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇与丙烯酸交联聚合物的共聚物，能溶于水、乙醇和甘油，为白色、微臭的疏松粉末，有较强的引湿性。在很低的浓度下也能够形成有良好缓控释作用的生物粘附性凝胶。同时，卡波姆也具有良好的乳化性、增稠性、成膜性，可作为增稠剂、凝胶基质生物粘附材料、控释制剂的骨架材料[16］。赵妍等[17］制备了小檗碱-卡波姆盐类复合物，发现小檗碱－卡波姆盐在大鼠胃内的留存量显著高于小檗碱，证明卡波姆可增加小檗碱的留存量，提高其生物利用度。Hoffmann A 等[18］将卡波姆加入益生菌片剂中，延长了益生菌与口腔黏膜的接触时间，而且经长期保存后仍具有优异的黏膜粘附特性。

2.2.2 巯基化聚合物。巯基化聚合物又称为thiomers，近些年作为粘附性材料已经得到了广泛应用。巯基化聚合物是将含有游离巯基的化合物引入聚合物骨架，其可与黏膜表面富含半胱氨酸的粘蛋白结构域之间形成强烈的二硫键，延长聚合物对黏膜层的粘附。如巯基化的壳聚糖、聚丙烯胺、Eudragit 等，通常使用L-半胱氨酸和Traut 试剂将巯基接枝到聚合物上，使其粘附性进一步增加[19］。Mahmood A 等[20］通过L-半胱氨酸盐酸盐制备巯基化壳聚糖胶束，通过硫醇改性，壳聚糖胶束共价粘附到黏膜表面，提供更长的停留时间。Zhang Y等[21］通过L-半胱氨酸盐酸盐制备巯基化EudrgitL100，增加其粘附性，提高胰岛素的生物利用度。Duggan S等[22］通过Traut 试剂制备巯基化的聚丙烯胺，并对不同剂量的Traut 试剂进行比较，同时对其性质进行表征。Kanetkar N S 等[23］合成并表征了一种巯基化聚合物，是用于原位形成热响应性肠支架的新型生物材料，具有增强的黏膜粘附特性并能控制支架在肠内的保留时间。

3 BDDS 的应用

3.1 口服BDDS 的应用

3.1.1 胃定位释药。胃滞留给药系统（GRDDS）广泛用于改善在胃部和小肠上部具有吸收窗口或胃中局部具有吸收窗口或在肠液中溶解性或稳定性差的药物的治疗效果。探讨了制定GRDDS 的各种方法，如浮片，黏膜粘附片和密度修饰。自从黏膜粘附概念开始以来，已经进行了许多尝试以改善聚合物的粘合性能，如Bhalekar M R 等[24］研究了木葡聚糖（巯基化）的半胱氨酸衍生物增强黏膜粘附及其对药物渗透的影响的作用。木葡聚糖首先被化学修饰为羧甲基衍生物，其在偶联剂EDAC 的存在下与半胱氨酸缀合进一步转化成巯基化聚合物，增加模型药物辛伐他汀在胃部的滞留量，提高生物利用度。Lin HL 等[25］制备并表征了新型可膨胀和漂浮式的GRDDS，增加了药物的口服生物利用度并减少了副作用。

3.1.2 小肠定位释药。小肠是口服药物吸收的主要部位，药物可在小肠内滞留5h 之久，故普通药物与生物粘附制剂在小肠内的生物利用度很接近，但对于释药时间长达7~8h 的缓控释制剂，生物粘附制剂还是具有很大优势。为避免胃酸对生物粘附材料的溶解作用，可在生物粘附材料外包肠溶衣[4］。Azad A K 等[26］使用电喷雾技术开发了海藻酸盐包被的黑籽油微囊，证明其在肠部具有良好的黏膜粘附特性，并且显示出pH 依赖性溶胀和药物释放行为。

3.1.3 结肠定位释药。结肠药物递送系统（CDDS）已被开发为用于局部和全身给药的特异性递送系统之一，从治疗的角度来看，当需要延迟全身吸收时，CDDS 具有很大的价值，黏膜粘附概念与CDDS 的组合将有助于更有效的结肠靶向[27］。Alkhader E 等[28］制备具有黏膜粘附性的壳聚糖果胶纳米颗粒制剂，因其能够在上消化道的环境中保持其完整性随后在结肠中释放模型药物姜黄素，将其用于结肠癌的治疗。Bautzová T 等[29］利用壳聚糖增加药物在结肠的粘附性，提高局部药物浓度。Yan Y 等[30］合成了N，N，N-三甲基壳聚糖和海藻酸钠包被的低分子量肝素钠的纳米颗粒，证明其具有理想的黏膜粘附特性和结肠靶向特性，改善了低分子量肝素对结肠炎小鼠的治疗作用。

3.2 其他BDDS 的应用

3.2.1 眼部给药。眼睛具有许多保护机制，包括眨眼、撕裂周转和反射拉扯。角膜上皮具有复杂的水解和亲脂性，限制药物吸收。结膜是系统吸收的主要部位，与角膜相比，其丰富的血流量，较大的表面积和更多的渗透膜，其在眼表面的药物消除中也起重要作用。由于眼睛吸收的面积和时间有限，药物的生物利用度非常差（小于5%），需要频繁滴注滴眼剂。目前，需要开发一些治疗眼部疾病的新剂型，以提高药物生物利用度[31］。Horvát G 等[32］和Budai-Szü Cs M 等[33］制备了巯基化聚天冬氨酸，聚合物的巯基能够与黏蛋白糖蛋白形成二硫键，延长药物在眼部的停留时间，提高生物利用度。Yu A 等[34］合成了地塞米松-乙二醇壳聚糖共轭物的纳米颗粒，并对其进行了表征，与水溶液制剂相比显示出相对较长的角膜持续时间以及良好的眼耐受性。

3.2.2 鼻黏膜给药。在非侵入性药物递送系统中，鼻内给药已成为具有可比药物吸收变异性的口服药物应用的替代品，除了舒适无痛的应用方式外，鼻内药物递送的主要优点是鼻黏膜的大吸收面积和脉管系统性质以及避免肝脏首过效应。然而，几种机制不利于鼻剂剂型的普及：黏膜纤毛清除，酶降解和低渗透性。另一方面，液体制剂不仅稳定性低，而且吸收也较低，更倾向于沿着口腔流下。在过去几年中，为了克服这些缺点，已经采取了几项策略。除了开发用于鼻内给药的粉末制剂和纳米颗粒之外，还可使用黏膜粘附增强赋形剂来调节在鼻黏膜的滞留时间[35］。Deutel B 等[36］制备聚丙烯酸-半胱氨酸缀合物为载体包裹胰岛素在鼻黏膜给药，提高胰岛素的生物利用度。Abdel Mouez M 等[37］利用喷雾干燥和沉淀技术制备了并表征了盐酸维拉帕米（VRP）的壳聚糖黏膜粘附微球，作为口服VRP 的替代品，壳聚糖微球避免了快速的黏膜纤毛清除，延长了鼻腔停留时间增强了鼻吸收。Netsomboon K 等[38］利用巯基化聚合物提高了阿扑吗啡在鼻黏膜的停留时间。

3.2.3 阴道给药。阴道黏膜给药是既可以局部给药也可以全身给药的给药方式，市场上以阴道为给药部位的药物很多，例如避孕，宫颈感染治疗，激素治疗类药物以及一些女性用品。因此对于具有阴道内长时间滞留和药物稳定释放特性的黏膜粘附性给药系统的需求十分迫切[39］。Tu cu-Demiröz F[40］开发一种分散在黏膜粘附凝胶中的盐酸苄达明（BNZ）负载脂质体，为了改善阴道停留时间，在脂质体中加入明胶以提高其生物粘附性，从而增加药物停留时间提高BNZ 的功效。Osmari B F 等[41］使用结冷胶制备了吲哚-3-甲醇的黏膜粘附纳米水凝胶制剂用于阴道毛滴虫感染的治疗。

3.2.4 关节内给药。骨性关节炎（osteoarthritis，OA）是临床常见的退行性关节疾病，近年来该病发病率呈逐年上升趋势，位于关节软骨的表层上的糖蛋白逐渐受到重视。它作为关节润滑剂起着至关重要的作用，如减轻承重关节摩擦、提供软骨保护。考虑到这些区域存在半胱氨酸残基，导致黏蛋白样蛋白质多聚化，具有结合和润滑软骨表面的能力。Suchaoin W 等[42］研究出关节内使用的新型生物粘附剂——巯基化的硫酸软骨素，巯基化可有效提高硫酸软骨素粘附性，延长其在关节软骨上的停留时间，从而改善其软骨保护作用和抗炎作用。

4 小结

具有生物粘附性的高分子载体材料的应用，对于给药系统是至关重要的。通过生物粘附性给药系统可以实现药物靶向给药，增加药物在靶向部位的滞留时间，以达到提高生物利用度的目的。但有些具有粘附性的载体材料具有很强的吸水性，会损伤黏膜表面，且毒性还不能完全确定，同时对其评价尚不完全[43］。综上，目前仍需合成性能更加优良的新型生物粘附性材料，并完善材料评价方法，以此带动制剂的开发和改进。相信不久的将来，随着生物粘附性材料的进一步开发，具有粘附性的材料会在缓、控释制剂及靶向制剂等方面占有重要地位，有助于药物发挥局部或全身作用，在医药领域的应用也会日益广泛。