食品补充剂在多囊卵巢综合征胰岛素抵抗型肥胖女性中的作用

石百超，王宇，吴效科

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄女性中最常见的生殖内分泌疾病。PCOS 是一种以无排卵和高雄激素血症的临床特征、雄激素和黄体生成激素（luteotropic hormone，LH）水平过高的生化特征，以及多囊样卵巢的卵巢形态特征相结合的多因素疾病[1]。其发病机制尚不明确，但胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）作为一个关键病因，其作用与肥胖无关，但肥胖会加重IR，IR 会引起高胰岛素血症，后者会刺激卵巢雄激素过度产生，导致PCOS 病情进展。此外，由于脂肪因子分泌失调，影响了胰岛素敏感性，与肥胖相关的炎症可能对卵巢生理产生潜在影响[1]。大多数食品补充剂包含植物氨基酸，具有生物活性，同时也表现出很强的抗高血糖活性，越来越多的研究显示食品补充剂可以改善IR 为核心的PCOS 患者糖脂代谢异常情况，从而降低胰岛素水平，抑制雄激素合成以及改善排卵情况。现对食品补充剂在PCOS 治疗中的作用以及PCOS糖脂代谢调节机制进行综述，以期为进一步临床应用研究提供理论依据。

1 PCOS 和IR

PCOS 是一种复杂多样的疾病[2]。在卵巢生理上，生长卵泡和休眠卵泡之间存在动态平衡，影响卵泡生长的因素相互协调，只能选择一个卵泡进行终末成熟和排卵。在PCOS 患者中，雄激素、抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）和卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，FSH）之间失衡；卵泡发育的过程中LH 相对增加、雄激素水平升高和FSH 分泌不足，导致雄激素向雌二醇的转化减少以及卵泡生长停滞[2]。高胰岛素血症和IR 在PCOS 患者中普遍存在，并且与高雄激素血症有关。雄激素水平的升高会促进IR 和高胰岛素血症，进而促进脂肪组织和垂体分别分泌雄激素和LH。在PCOS 发病机制中，最具特征的可能是卵巢类固醇激素和卵泡生成异常、IR和高胰岛素血症[3]，以及神经内分泌功能障碍[4]。

IR 在临床上的定义为已知数量的外源性或内源性胰岛素不能像其在正常人群一样增加个体对葡萄糖的摄取和利用。在IR 状态下，外周组织对胰岛素的作用不敏感。因此，维持正常血糖需要比正常浓度更高的胰岛素水平，从而导致代偿性高胰岛素血症。肥胖女性普遍存在IR，且肥胖PCOS 女性比肥胖无PCOS 女性的IR 更为严重，这表明肥胖和PCOS 都会影响胰岛素敏感性，它们的共存可能会增加IR。值得注意的是，与无IR 的PCOS 患者相比，伴随IR 的PCOS（PCOS-IR）患者的体质量指数（body mass index，BMI）较高、内脏脂肪分布普遍、雄激素过多，并且多毛症、痤疮和排卵功能障碍等PCOS 临床表现更为严重。同样，高胰岛素血症导致雄激素分泌增加，进而可能损害胰岛素敏感性[5]。这种恶性循环导致并且恶化了PCOS 患者的生殖和代谢异常。

IR 及其产生的代偿性高胰岛素血症与高雄激素血症有多种联系。胰岛素通过诱导类固醇生成酶增强卵泡膜细胞对循环LH 的反应，从而促进卵泡膜细胞雄激素的合成；胰岛素减少肝脏性激素结合球蛋白的产生，从而增加循环中游离睾酮的水平。总之，虽然IR 与肥胖有一定的相关性，但伴随的肥胖会加剧PCOS 患者的IR 和高雄激素血症。在相当大比例的PCOS 患者中，高胰岛素血症等因素可以增强类固醇激素活性和雄激素分泌。高胰岛素血症可能源于内脏脂肪组织产生的代谢活性分子，这些活性分子可能促进PCOS 患者卵巢和肾上腺雄激素的合成，因此，高胰岛素血症可能是IR 的结果。

2 食品补充剂与IR

食品补充剂无论是作为生物活性分子存在于食品中，还是作为补充剂使用，越来越多的研究表明其在治疗肥胖和代谢综合征（metabolic syndrome，MS）方面有积极作用。食品补充剂可以强化心血管预防能力来抵消心血管疾病风险。近年一些功能性食品、生物活性化合物和营养制品的研究已被用于治疗各种疾病[6]。其中，肌醇已被证明对PCOS 患者有益，可以改善IR，减少三酰甘油（triglyceride，TG）的分泌[7]。益生菌和益生元还通过改变肠道菌群、调节特定营养的吸收以及改善代谢结果而显示出积极作用，特别是红曲、二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）、黄连素和姜黄素等其他补充剂已被证明通过改善IR 在PCOS 治疗中发挥作用。值得注意的是，其中一些补充剂并不常用，目前进行了有限数量的研究来证明其功效，但它们是未来研究中有待探索的潜在治疗方法。

2.1 肌醇D-手性肌醇（D-Chiro-inositol，DCI）和肌肉肌醇（myo-inositol，MI）是肌醇的2 种立体异构体，存在于植物性饮食中。MI 和DCI 在葡萄糖代谢中起重要作用，MI 参与细胞对葡萄糖的摄取，诱导葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）转位到细胞膜，抑制腺苷酸环化酶和减少脂肪组织中游离脂肪酸的释放，而DCI 参与糖原合成[8]。MI 和DCI 均表现出类似胰岛素的特性，能降低餐后血糖；葡萄糖代谢是通过DCI 转向糖原合成，通过MI 转向葡萄糖分解[9]。MI 和DCI 在PCOS 患者中发挥的一个关键作用就是胰岛素增敏作用，其可以改善IR，反映在稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）指数下降上[9]。DCI 可以增强胰岛素作用，降低血清雄激素水平、血压和血浆TG 浓度。同样，MI 联合DCI治疗通过改善IR 证明了其在降低PCOS 患者激素、血糖和血脂代谢方面的有效性，还可改善排卵功能以及提高患者妊娠率，并且降低总胆固醇和糖化血红蛋白水平[10]。研究表明肌醇可能通过降低白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）和磷酸化信号转导及转录活化因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）来降低微小RNA-21（miRNA-21）和miRNA-155 水平，进而逆转过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator activated receptor-γ，PPAR-γ）和GLUT4 的表达，导致HOMA-IR 下降[11]。肌醇可以减轻体质量、降低睾酮水平和HOMA-IR，显著降低血清LH、FSH 水平和LH/FSH 比值，同时提高了血清雌二醇水平和性激素结合球蛋白浓度。因此，需要更加深入地研究肌醇和PCOS 之间的联系，以及进一步确定肌醇药理学剂量及其不良反应。

2.2 DHADHA 是人体所必需的一种ω-3 长链多不饱和脂肪酸（long-chain polyunsaturated fatty acid，LC-PUFA），主要通过食物获取。DHA 对胎儿大脑发育、认知能力和视力的发展尤为重要[12]。饮食中高水平的LC-PUFA 与其调节炎症的能力相关，可以防止肥胖相关并发症的发展，特别是MS。骨骼肌细胞膜磷脂中的LC-PUFA 尤其是DHA 低水平均与成人IR 有关。DHA 可以通过刺激脂联素来激活PPAR-γ、单磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphateactivated protein kinase，AMPK）和p38 丝裂原活化蛋白激酶等信号分子，降低骨骼肌细胞的脂毒性和炎症来改善骨骼肌中的葡萄糖含量，从而降低IR 和葡萄糖水平[13]。近年膳食脂肪酸在肠道菌群中的作用越来越受到关注。饮食模式可以影响肠道菌群的组成以及健康，并且可以导致慢性退行性疾病的发生。西式饮食模式富含饱和脂肪和单糖，缺乏纤维和生物活性分子，会损害肠道菌群的组成，影响肠道短链脂肪酸尤其是丁酸的产生，从而促进IR 的发展。最近一项研究表明，连续4 个月每天补充500 mg DHA联合饮食干预和生活方式改变可以影响儿童的肠道菌群和代谢生化参数，在使用DHA 补充剂后厚壁菌门/拟杆菌门比值下降更加明显[14]。该研究证明，无论如何干预饮食和生活方式，DHA 对肠道菌群都有很强的影响。据报道，厚壁菌门/拟杆菌门的高比值可能是肥胖的一种潜在标志物[15]。由此推测，DHA 补充剂还可通过调节肠道菌群来改善肥胖，此结论还需要进一步的研究证明。

2.3 红曲发酵红曲（red yeast rice，RYR）是一种古老的食品补充剂，主要从紫红曲霉发酵的大米中获取。红曲富含生物活性成分，具有降低血脂和低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-c）的作用[16]。RYR 包含130 多种化合物，其中红曲色素（monascus pigments，MPs）和莫纳可林（monacolin）是其中2 种主要的生物活性成分。MPs 分为红曲红色素（monascus red pigments，MRYs）、红曲黄色素（monascus yellow pigments，MYPs）和红曲橙色素，而MYPs 又分为红曲素和红曲黄素（ankaflavin，AK）。RYR 常与其他补充剂或植物性药物（黄连素或多糖醇）联合使用，对血浆胆固醇、TG 和葡萄糖水平以及脂联素/瘦素比值产生积极影响。据报道，MPs、AK 和红曲素通过AMPK/固醇调节元件结合蛋白1c（SRBEP-1c）途径抑制下游脂肪酸合成靶标并激活脂肪酸-β 氧化途径，从而降低TG 和葡萄糖水平[17]。在高脂饮食喂养的Wistar 大鼠中，MPs 通过糖原合成酶抑制脂肪酸合成，从而促进糖原合成[17]。MYPs 和MRYs 下调葡萄糖-6-磷酸酶的mRNA 表达，从而抑制糖异生[17]。另外，红曲素上调C2C12 细胞的GLUT4，从而促进骨骼肌摄取葡萄糖，而AK 则通过磷酸化GLUT4 上游的胰岛素受体/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）促进3T3-L1 脂肪细胞摄取葡萄糖。

IR 主要发生在肝脏、脂肪组织和骨骼肌。在肝脏，肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6 和IL-1β 等炎症介质抑制胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）的正常酪氨酸磷酸化，导致IR。而AK 抑制TNF-α、IL-6 和IL-1β 的产生可以改善IR。此外，肝脏中的脂肪酸和（或）脂质代谢产物可能是触发IR 的重要因素。红曲素通过抑制脂肪酸转录因子及其上游和下游靶基因来抑制脂肪酸和TG 的合成[18]。红曲素还可以通过肝脏的PPAR-α 增强脂解作用。同样，RYR 通过抗氧化酶保护肝脏免受活性氧的侵害。在脂肪组织中，AK 通过上调与脂肪形成和葡萄糖稳态相关的抗糖尿病胰岛素增敏受体PPAR-γ 的表达来抑制脂肪酸的积累。这增加了肝素释放型脂蛋白脂酶和脂解活性，并增加了脂联素的分泌，从而改善了成熟3T3-L1 脂肪细胞的胰岛素敏感性。在骨骼肌中，红曲素通过促进NRF2 和PPAR-γ的核转位而抑制蛋白激酶C 磷酸化，从而阻断炎症因子的转录和降低活性氧水平[18]。红曲素还通过下调C2C12 细胞中的酪氨酸蛋白磷酸酶非受体1 型的表达和c-Jun 氨基末端激酶的磷酸化，抑制IRS 上酪氨酸残基的去磷酸化。同样，RYR 可改善血脂异常，其可降低动脉粥样硬化大鼠的TG、总胆固醇、低密度脂蛋白和脂蛋白水平。以上研究的局限性在于均在动物模型中进行，因此需要对普通人群进行进一步的研究，以阐明这种营养物质对PCOS 患者的潜在影响。

2.4 小檗碱（berbering）小檗碱又称黄连素，能够减少肥胖，增加胰岛素分泌来调节糖脂代谢[19]，并且通过多种信号通路来改善IR[20]。小檗碱也表现出扩张冠状动脉、抗菌和抗心律失常的作用。最近有研究证明小檗碱可以治疗PCOS[21]。小檗碱可通过促进细胞LDL-c 受体的表达及介导细胞对脂蛋白的摄取和代谢将血浆LDL-c 维持在一个相对稳定的水平，从而改善PCOS 患者的糖脂代谢。小檗碱改善PCOS患者IR 的机制及其优势可能是多方面的。其一，小檗碱可发挥抑制氧化应激、减轻低度慢性炎症和抗凋亡的作用，改善胰岛β 细胞的功能以及促进胰岛素分泌来降低血糖[20]；还可增加抗炎细胞因子的分泌，降低血清游离脂肪酸水平来调节血脂代谢和减少肥胖[21]；小檗碱同样可以调节肠道菌群，能够显著降低厚壁菌门/拟杆菌门比值，从而改善IR[22]。其二，小檗碱可通过调节卵巢中细胞色素P450 17α-羟化酶的基因表达，促进雄激素向雌激素转化，抑制胰岛素受体的丝氨酸磷酸化，促进胰岛素受体的酪氨酸磷酸化，改善高胰岛素血症以及影响雄激素合成，从而改善PCOS 患者的IR[23]。其三，小檗碱药效与二甲双胍类似，可提高周围神经组织对胰岛素的敏感性，BBR 可通过促进颗粒细胞内磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）的活化及相关基因表达，抑制GLUT4 向质膜移位及增加葡萄糖转运，促进糖原的合成和糖酵解，抑制糖异生，促进蛋白质的合成以及基因表达改变，从而降低血糖改善高胰岛素血症和IR[24]。值得注意的是，小檗碱在我国一直作为临床非处方药使用，其恶心呕吐等不良反应轻微极易缓解，并且不需要特殊处理。因此，小檗碱可以作为PCOS 治疗的一种辅助药物。然而，目前针对小檗碱的大型研究数量有限且地域局限，未来还需要高质量随机对照研究进一步验证小檗碱在改善PCOS 患者代谢异常方面的有效性和安全性。

2.5 姜黄素姜黄素来源于姜科植物的根茎，是我国传统疏肝行气药物郁金、姜黄和莪术的主要活性成分，其具有抗炎和抗氧化等生物学作用。姜黄素对血糖和脂质代谢的影响可能涉及多种机制。其一，姜黄素可以通过减少TG 合成、增加游离脂肪酸的β氧化及增强抗氧化酶能力，提高代谢率并释放某些有效的细胞因子，从而直接影响人体脂质代谢；姜黄素通过灭活核因子κB（nuclear factor-kappa B，NFκB）抑制炎性细胞因子IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12和TNF-α 的基因表达，减少胰岛β 细胞凋亡，促进β 细胞释放功能，从而降低血糖和改善IR[25]。其二，姜黄素通过PI3K/AKT 途径刺激胰岛素介导的葡萄糖摄取，进而上调GLUT4 转位到脂肪细胞和骨骼肌膜，从而增加葡萄糖摄取[26]。其三，姜黄素还激活AMPK 并通过抑制葡萄糖6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶来抑制肝细胞的糖异生，而且还促进脂肪细胞的GLUT4 转位和葡萄糖摄取，从而降低空腹血糖和改善IR[27]。其四，姜黄素通过增加PPAR-γ的转录来激活肝脏中的GLUT2 和葡萄糖激酶，从而改善葡萄糖稳态[26]。此外，姜黄素可以上调PPAR-γ共激活因子1α 的基因表达，进而增加谷胱甘肽过氧化物酶的活性，从而降低氧化应激反应。在随机对照试验中，姜黄素不仅影响细胞因子的分泌、增加脂联素和减少瘦素，以及通过增加ATP 结合盒转运子A1 和载脂蛋白A1 的表达来降低血脂，还能够降低2 型糖尿病的发生率以及减少卵巢损伤[27]。国内有研究发现，与二甲双胍对照组（30 例）相比，姜黄素联合二甲双胍治疗组（30 例）的PCOS 患者HOMAIR、腰臀比和总胆固醇显著降低（均P＜0.05）[28]。虽然姜黄素在人体内耐受性良好，但其生物利用度低是临床实践中的一个主要限制因素。因此，需要进一步研究来提高姜黄素生物利用度，以及确认姜黄素在PCOS 治疗方面的有效性和安全性。

2.6 益生菌、益生元和后生元近年益生菌、益生元或合生元（同时含有益生菌和益生元的产品）在不同的慢性退行性疾病中可以改善肠道菌群和宿主代谢之间的相互作用。据报道，益生菌和合生元对肥胖、IR、2 型糖尿病和非酒精性脂肪肝发挥积极作用[26]。

益生菌是活的微生物，可能会对肠道菌群组成和肠道稳态产生一些有益的影响。双歧杆菌等特定的细菌种类可以改善葡萄糖稳态，减轻体质量和脂肪质量，恢复胰岛素分泌。另一方面，益生元是选择性刺激大肠菌群的生长和（或）活性而有益于宿主的物质。大多数益生元是在牛奶中发现的低聚果糖、低聚半乳糖（galactosyl-oligosaccharide，GOS）以及其他低聚糖，它们被肠道菌群转化为短链脂肪酸，同时促进结肠中特定共生细菌的增殖。益生元对双歧杆菌生长的刺激与葡萄糖耐量增加和葡萄糖介导的胰岛素分泌有关，并使炎症恢复正常。值得注意的是，补充GOS 补充剂可通过降低参与合成脂肪酸的酶和合成极低密度脂蛋白的蛋白质活性，从而降低肝脏TG 水平[29]。后生元是微生物通过代谢活动释放或产生的直接有益于宿主的物质。后生元由多种分子组成，包括脂质、蛋白质、碳水化合物、短链脂肪酸、多肽、酶、磷壁酸、维生素、辅因子和有机酸，以及肽聚糖等分子复合物，其旨在通过避免活微生物的风险来模拟益生菌的效果。短链脂肪酸主要由乙酸、丙酸和丁酸组成，其可以通过改善肠道屏障功能，发挥抗炎作用，从而改善肥胖和IR。其中，丁酸和丙酸能刺激肠道激素和减少食物摄入量。此外，丙酸可能通过下调肝脏脂肪酸的合成来抑制脂肪生成，而丙酸和丁酸可以通过各种机制激活肠道糖异生，诱导糖异生相关基因的表达，从而减轻体质量改善肥胖。另一种后生元是酮酸，其是肠道内乳酸杆菌从亚油酸中产生的一种代谢物，可能增加能量消耗[30]。

鉴于肠道菌群在决定肥胖的低度炎症发病机制以及肠道菌群失调影响肥胖者MS 发病方面发挥越来越重要的作用，有必要在受肥胖和MS 影响的PCOS 患者中进行临床试验，以评估补充后生元结合饮食改变和生活方式的干预措施对肠道菌群组成、人体成分测量和代谢参数的影响。同时需要在人群中进一步进行大规模随机对照试验，评估益生菌、益生元、合生元和后生元的有益特性，确定理想剂量、补充剂的持续时间和其有益效果的持续时间，以及它们在预防和管理PCOS-IR 肥胖女性中的安全性。

2.7 新兴功能性食品著名药用植物大叶紫薇在20 世纪因具有调节血糖和血脂的特性而被广泛研究，现已证明大叶紫薇对2 型糖尿病小鼠具有降血糖和降血脂的作用。这种效果可能依赖于植物中存在的化合物科罗索酸和鞣花单宁[31]。研究发现，科罗索酸通过修饰IRS-1 和下游AKT 的磷酸化，增强胰岛素敏感性，从而改善IR 来调节葡萄糖稳态，具有治疗2 型糖尿病的作用[32]。

甘薯含有三萜、生物碱、香豆素、黄酮类、皂苷、单宁和酚酸等多种植物化合物，用于治疗2 型糖尿病。甘薯茎叶可通过改善胰岛素敏感性、减轻IR 以及保持PI3K/AKT 信号通路正常传递胰岛素信号，调节葡萄糖代谢，从而预防和治疗肝功能障碍；还可以使细胞内的糖原合酶激酶3 磷酸化、保持糖原合成酶的活性，同时加快葡萄糖转化成糖原以及减少肝脏糖异生，对肝脏中的糖代谢有积极作用[33]。另有研究证明甘薯通过促进短链脂肪酸的合成，显著降低pH 值来改善肠道菌群代谢[34]。

木酚素存在于芝麻和亚麻籽等大多数富含纤维的种子，以及大麦、小麦和燕麦等谷物中。木酚素作为一种植物雌激素在哺乳动物中产生雌激素样效应，其具有多种生物活性，可能存在多种作用机制：①木酚素是通过激活肝细胞去乙酰化酶、核因子E2相关因子2/抗氧化反应元件途径抑制活性氧、蛋白质和DNA 氧化，从而减轻氧化损伤；②木酚素还通过增强超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽以及谷胱甘肽过氧化物酶的活性，从而提高组织抗氧化酶能力和增加脂质过氧化；③木酚素是通过激活非受体酪氨酸激酶2/STAT3 信号通路、上调PI3K/AKT信号、增强胰岛β 细胞功能，以及通过减少氧化应激和IL-1β、IL-6 及TNF-α 等促炎细胞因子的产生来促进IRS 磷酸化[35]。通过上述机制木酚素可以改善胰岛素水平和IR。

对喂食高脂肪饮食的肥胖小鼠使用功能性食品，小鼠内脏脂肪减少，血糖和胰岛素水平降低。尽管这一证据是基于动物模型，但其可能具有治疗前景。因此，需要临床试验来阐明这些植物化合物在PCOS-IR 患者中的疗效，以扩大治疗的可能性。

3 结语

PCOS 存在影响女性生殖内分泌功能的病理特性。研究表明IR 与生殖内分泌紊乱关系密切，对于PCOS-IR 尽早干预至关重要。食品补充剂可改善代谢水平，其中肌醇、小檗碱、姜黄素和益生菌制剂在治疗PCOS-IR 等方面安全有效，未来可能成为治疗PCOS 的常用干预方法。尽管实验已证明科罗索酸、甘薯和木酚素等功能性食品以及红曲和DHA 在降低体质量和血糖的同时还能改善胰岛素水平，但仍需开展临床试验以证实其在PCOS 患者中的疗效及安全性，为食品补充剂用于治疗PCOS 和改善IR 提供临床诊疗依据。建议将食品补充剂作为PCOS-IR的治疗方法。