聚乙二醇脂质体多柔比星治疗复发性卵巢癌的研究进展

张亚丽，孔宪超

卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，在妇科肿瘤中发病率居第3 位、死亡率最高。由于卵巢癌早期不易发现，通常诊断时已为晚期，5 年生存率相对较低。女性发生卵巢癌的终生风险约为1/75，死于该病的可能性为1/100[1-2]。近年来，卵巢癌的治疗虽已取得了较大进展，但约75%的患者会在初始治疗完成后的18～28 个月内复发[3]。聚乙二醇脂质体多柔比星（polyethylene glycol liposome doxorubicin，PLD）是源于阿霉素的蒽环类药物，2017 年美国国家综合癌症网 络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中建议将卡铂联合PLD（CD）作为卵巢癌的初始化疗方案之一。2018 年NCCN 指南将PLD列为卵巢癌的一线化疗方案，推荐CD 方案用于Ⅰ期卵巢癌的初始治疗。2019 年NCCN 指南建议将PLD 联合贝伐珠单抗（Bevacizumab，BEV）作为铂耐药复发性卵巢癌患者的潜在治疗选择[4]。鉴于卵巢癌的高复发率及复发性卵巢癌最佳治疗方案的争议性，现综述PLD 治疗复发性卵巢癌的研究进展，以期为其临床治疗提供一种选择。

1 重新审视无铂间期（platinum-free interval，PFI）

PFI 用于将复发性卵巢癌区分为铂敏感和铂耐药复发，这种区分用于决定进一步的药物治疗或手术。然而，铂的敏感度是连续的，没有严格的时间界限。因此，目前认为这种区分已经过时。2015 年11月在日本东京举行的第5 届卵巢癌共识会议（Ovarian Cancer Consensus Conference，OCCC）建议将仅关注一种治疗类别（铂类）的PFI 改为更宽泛的无治疗间隔（therapy-free interval，TFI）[5]。在2019 年欧洲医学肿瘤学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）和欧洲妇科肿瘤学会（European Society of Gynaecological Oncology，ESGO）最新共识建议中，以PFI 为基础来划分铂敏感和铂耐药患者也被重新审视，并引入了TFI，包括无铂间期（platinum-free interval，TFIp）、非铂间期（nonplatinum-free interval，TFInp）和无生物制剂间期（biological agent-free interval，TFIb）[6]。随着这种模式的改变，患者可被归为非铂类化疗和适合铂类再次治疗的患者。

2 PLD 在复发性卵巢癌治疗中的临床应用

2.1 单药PLD 用于非铂类治疗复发性卵巢癌患者卵巢癌患者如果在铂类药物治疗期间或结束此类治疗后6 个月内表现出疾病进展，则认为此类患者不再适合进一步的铂类药物治疗。此时，对于寻求进一步治疗的患者，联合化疗是不可行的。而单药疗法已被证明更有效[7]。

单药PLD 治疗复发性卵巢癌的作用在2001 年首次建立的一项Ⅲ期临床研究中得到验证。该研究共招募474 例复发性卵巢癌患者，按1∶1 随机分为PLD 组和拓扑替康组（TOP 组），结果显示，2 组的客观缓解率[objective response rate，ORR，ORR=（完全缓解+部分缓解）患者数/总患者数×100%]相似（19.7%vs.17.0%，P=0.390）。在铂敏感复发性卵巢癌患者的亚组分析中，PLD 组与TOP 组也表现出相似的ORR（28.4% vs.28.8%，P=0.964），但PLD 组的中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）和中位总生存期（overall survival，OS）均高于TOP 组（28.9 周vs.23.3 周，P=0.037；108 周vs.71.1 周，P=0.008）[8]。Gordon 等[9]的生存分析显示，与TOP 相比，PLD 可使复发性卵巢癌患者的死亡风险降低18%。而在铂敏感复发亚组中，PLD 可使死亡风险降低30%。此外，TOP 组患者较PLD 组患者更易出现严重的血液毒性事件，TOP 组3～4 级中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和白细胞减少的不良反应发生率更高（P＜0.007）。

近期Takahashi 等[10]的回顾性研究报道了PLD治疗铂耐药复发性卵巢癌的疗效和毒性及其与既往化疗方案数量的关系，并与Takei 等[11]报道的吉西他滨（Gemcitabine）的治疗结果相比较，结果显示，PLD的ORR 为19.2%，疾病控制率[disease control rate，DCR，DCR=（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）患者数/总患者数×100%]为53.8%。既往有1、2、3、≥4 个化疗方案者的DCR 分别为53.8%、48.6%、63.6%和66.7%，DCR 并未随着既往化疗方案数量的增加而减少。当既往化疗方案数量为1 或2 个时，PLD 组和吉西他滨组的DCR 相似（均P＞0.05）；当既往化疗方案数量≥3 个时，PLD 组的DCR 显著优于吉西他滨组（64.7%vs.30.8%，P=0.037）。此外，PLD 组患者的毒性反应并未随既往化疗方案数量的增加而增加，虽然在既往有1、2、3 和≥4 个化疗方案的患者中分别有65.4%、51.4%、54.5%和83.3%的患者发生≥3 级的中性粒细胞减少，但在既往化疗方案数量为1～2 和≥3 个的患者中，中性粒细胞减少的发生率分别为57.4%和64.7%，差异无统计学意义（P=0.781）。

综上，与其他治疗方案相比，单药PLD 用于非铂类治疗复发性卵巢癌的疗效相当或更佳，且大多数患者对PLD 耐受性良好，未出现严重不良反应。

2.2 PLD 联合曲贝替定（TP 方案）用于非铂类治疗复发性卵巢癌患者TP 方案用于复发性卵巢癌源于OVA-301 研究的积极结果[12-14]。OVA-301 研究比较了TP 方案与单药PLD 在复发性卵巢癌患者中的疗效，截至2008 年5 月15 日，与单药PLD 相比，TP方案可使患者疾病进展或死亡风险降低21%。在对铂敏感复发性卵巢癌患者进行亚组分析时，TP 可使患者疾病进展或死亡风险降低27%，中位PFS 显著延长（9.2 个月vs.7.5 个月，P=0.017）[12]。而截至2010年11 月12 日（中位随访47.4 个月），对部分铂敏感复发性卵巢癌患者进行亚组分析，与单药PLD 相比，TP 方案可显著延长中位OS（22.4 个月vs.16.4个月，P=0.002 7）[13]。

基于OVA-301 研究的事后分析显示，约77%的患者在完成PLD 或TP 方案后接受了后续治疗。在部分铂敏感复发性卵巢癌患者亚组分析中，TP 组患者接受后续铂类化疗后中位OS 延长了3.5 个月（13.3 个月vs.9.8 个月，P=0.035 7），死亡风险降低了37%[14]。提示部分铂敏感复发性卵巢癌患者的生存获益可能是由于PFI 的延长导致后续接受铂类化疗后的OS 延长。随后MITO-8 研究通过引入非铂类治疗延长PFI，探索其能否改善部分铂敏感复发性卵巢癌患者的预后[15]。该研究中部分铂敏感复发性卵巢癌患者按1∶1 随机分到标准组（患者在当前复发时接受铂类治疗，在后续复发时接受非铂类治疗）和观察组（患者在当前复发时接受非铂类治疗，在后续复发时接受以铂类为基础治疗）。其中，观察组非铂类治疗中接受PLD 治疗的患者占90.7%（97/107）。结果显示，观察组和标准组的中位OS 相似（21.8 个月vs.24.5 个月，P=0.06），而观察组中位PFS 明显缩短（12.8 个月vs.16.4 个月，P=0.002 5）。提示在任何情况下都不应推迟铂类药物治疗。

2020 年ESMO 会议上公布的INOVATYON 研究结果未提示非铂类治疗TP 方案对于后续铂类治疗在疗效方面有任何益处[16]。INOVATYON 研究比较TP 方案与CD 方案治疗TFIp 为6～12 个月的复发性卵巢癌患者的疗效。当出现疾病进展时，TP 组后续治疗（subsequent therapy）必须包括铂类药物，而在CD 组后续治疗方案则由医生自行决定。CD 组与TP组中位PFS 相似（5.7 个月vs.7.4 个月，P=0.086）。疾病进展进行后续治疗后，CD 组中位PFS 时间小于TP 组（5.7 个月vs.7.6 个月，P=0.028）。中位随访44个月后，2 组中位OS 相似（21.3 个月vs.21.5 个月，P=0.284），但CD 组中位PFS 更长（9.0 个月vs.7.5个月，P=0.005）。TP 组患者疾病进展后序贯使用含铂类治疗的OS 并未显著优于CD 组，提示对于TFIp为6～12 个月的复发性卵巢癌患者标准治疗方案仍然是含铂治疗。

此外，基于OVA-301 研究的分析报道，乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1）突变的铂敏感复发性卵巢癌患者可能对TP方案更加敏感，与单药PLD 组相比，TP 组中位PFS（13.5 个月vs.5.5 个月，P=0.000 2）和中位OS（23.8个月vs.12.5 个月，P=0.008 6）均显著延长[17]。该团队另一项Ⅲ期临床试验也发现TP 方案对BRCA1/2 突变且PFI 为6～12 个月的复发性卵巢癌患者有显著的生存优势，与单药PLD 相比，TP 方案可使患者的死亡风险降低62.6%，中位OS 延长（31.5 个月vs.14.9 个月，P=0.011）[18]。

综上，TP 方案可使复发性卵巢癌患者的PFS 及OS 有所改善，尤其对部分铂敏感复发性卵巢癌患者及携带BRCA1/2 基因突变患者有明显的生存优势。但TP 方案在提高后续铂类治疗的疗效方面作用有限。此外，已有研究证实，携带BRCA 突变的复发性卵巢癌患者的标准治疗包括奥拉帕利[19]。

2.3 PLD 用于适合铂类再治疗复发性卵巢癌患者对于铂类治疗后PFI＞6 个月出现疾病进展的复发性卵巢癌患者通常认为适合再次行铂类化疗。卡铂联合紫杉醇（CP）、卡铂联合吉西他滨（CG）和CD 是临床最常用的治疗方案，也已被证实优于单药卡铂治疗。在这些联合化疗方案中，CD 方案具有良好的耐受性[20-22]。

CALYPSO 研究是由国际妇科肿瘤治疗协作组（Gynecologic Cancer Intergroup，GCIG）开展的一项Ⅲ期非劣效性试验，旨在评估CD 与CP 方案治疗复发性卵巢癌的疗效和安全性[20]。该研究共招募976 例铂敏感复发性卵巢癌患者，按1∶1 随机分为CD 组和CP 组。结果显示，2 组中位PFS（11.3 个月vs.9.4 个月）和中位OS（30.7 个月vs.33.0 个月）差异无统计学意义（均P＞0.05）；CD 组的毒性反应主要与短期可调理的口腔黏膜炎、手足综合征相关，CP 组主要与脱发、周围神经病变和过敏反应相关。Shi 等[21]荟萃分析对CD 和CP 方案治疗卵巢癌的生存结局进行比较，对所纳入研究的OS 和PFS 进行分析显示，2 组患者OS 差异无统计学意义（HR=0.98，95%CI：0.87～1.11，P=0.77），但2 组患者PFS 差异有统计学意义（HR=0.87，95%CI：0.77～0.98，P=0.02），提示CD方案较CP 方案疾病进展少；2 组患者的血液毒性反应（如中性粒细胞减少）和非血液毒性反应（如恶心、呕吐）相似；CP 组患者在治疗期间发生神经毒性的风险是CD 组的5.59 倍（RR=5.59，95%CI：1.43～21.84，P=0.01）。

AGO-OVAR 2.21/ENGOT-ov18 研究[22]对CD 方案联合BEV（CD-BEV）与CG 方案联合BEV（CGBEV）在铂敏感复发性卵巢癌患者中的疗效及安全性进行比较。研究共招募682 例患者随机分为CDBEV 组（345 例）与CG-BEV 组（337 例）。截至2018年7 月10 日，与CG-BEV 组相比，CD-BEV 组的中位PFS（13.3 个月vs.11.6 个月，P=0.012）及中位OS（31.9 个月vs.27.8 个月，P=0.032）均显著延长。此外，CG-BEV 组患者较CD-BEV 组患者更易发生3级及以上不良反应。其中，CD-BEV 组患者较常见的3 级及以上不良反应是高血压，CG-BEV 组较常见的3 级及以上不良反应是血小板减少。

综上，不论是否联合BEV，CD 方案可使适合再次行铂类化疗的复发性卵巢癌患者的OS 及PFS 延长。在我国《妇科恶性肿瘤PLD 临床应用专家共识》中推荐PLD 联合或不联合BEV 作为治疗铂耐药复发性卵巢癌的首选方案之一[23]。

3 维持治疗

对于复发性卵巢癌的治疗，寻求挽救性或维持性治疗方案以延长生存时间，同时保证患者的生活质量一直是人们关注的焦点。Blake 等[24]回顾性研究评估PLD 作为维持治疗对铂敏感复发性卵巢癌患者行挽救化疗后的疗效。在28 例患者中，71%（20/28）接受CD 作为挽救化疗方案。结果显示，维持治疗中PLD 中位化疗周期数为7.5 个周期，其中40%患者≥12 个化疗周期。PLD 中位药物累积剂量为432.5 mg/m2，最大药物累积剂量为1 200 mg/m2。16例患者发生毒性事件，其中3 例患者发生3 级毒性事件，无4 级及以上毒性事件发生。最常见的毒性事件是口腔黏膜炎，无心脏毒性事件发生。中位随访30.5 个月，PLD 维持治疗后的中位PFS 为14.5 个月，中位OS 为51.2 个月。此外，该研究指出维持治疗时PLD 的起始剂量应在30～35 mg/m2，而不是40 mg/m2。当PLD 起始剂量为40 mg/m2时，50%的患者因发生毒性事件后，采用轻微减少PLD 剂量的方法得以继续维持治疗方案。

近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly (ADPribose)polymerase，PARP]抑制剂的发展为肿瘤治疗提供了新的机遇和挑战，也被作为复发性卵巢癌患者的挽救性或维持性治疗药物[25]。SOLO2/ENGOT-ov21研究[26]探讨奥拉帕利作为维持治疗对铂敏感复发性卵巢癌及BRCA1/2 突变患者的疗效。该研究共招募295 例患者，随机分为奥拉帕利组（196 例，含BRCA1/2 突变者190 例）与安慰剂组（99 例，含BRCA1/2 突变者96 例）。结果显示，奥拉帕利组的中位PFS 显著延长（19.1 个月vs.5.5 个月，P＜0.000 1）。亚组BRCA1/2 突变患者中，尽管有38.4%的安慰剂组患者后续接受奥拉帕利治疗，但奥拉帕利组患者的中位PFS 仍显著长于安慰剂组（19.3 个月vs.5.5个月，P＜0.000 1）。此外，与安慰剂组相比，奥拉帕利组患者心动过速、高血压、焦虑和失眠的发生率并未增加。提示奥拉帕利作为维持治疗可明显改善铂敏感复发性卵巢癌及BRCA1/2 突变患者的PFS。而早在2012 年Kaye 等[27]已经对奥拉帕利和PLD 治疗复发性卵巢癌及BRCA1/2 突变患者的疗效进行了研究，结果显示奥拉帕利（400 mg，2 次/d）与PLD 疗效相似，2 组中位PFS 相似（8.8 个月vs.7.1 个月，P=0.63）。该研究中奥拉帕利的疗效与SOLO2/ENGOTov21 研究结果一致，然而PLD 的疗效却高于预期。

在制定治疗方案时，方案的经济性也应被充分考虑。Gonzalez 等[28]研究对新诊断的晚期卵巢癌患者全部PARP 抑制剂与生物标志物导向的PARP 抑制剂维持治疗进行成本效果分析。结果显示，与生物标志物导向的PARP 抑制剂维持治疗相比，全部PARP 抑制剂维持治疗的成本较高，认为当前临床应用PARP抑制剂维持治疗仅适用于存在BRCA 突变或同源重组缺陷（homologous recombination defect，HRD）患者。因此，如果证明PLD 是一种同样有效但更经济的方案，将PLD 用于治疗复发性卵巢癌会有助于减少医疗保健系统中癌症治疗的经济负担。

4 结语与展望

PLD 单药或联合曲贝替定（TP 方案）用于复发性卵巢癌的非铂类治疗，及PLD 联合铂类（不论是否联合BEV）用于复发性卵巢癌的铂类治疗，都可以显著改善患者的PFS 及OS，推迟疾病进展，延长生存时间。此外，PLD 在铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗中也能较好地改善PFS。虽然PLD 具有口腔黏膜炎、手足综合征、血小板减少和中性粒细胞减少等不良反应，但可以通过预防、监测并及时处理，充分降低不良反应的影响。因此，可以认为单药PLD 或联合化疗药物在复发性卵巢癌的治疗中是有效且安全的，具有广阔的应用前景。值得注意的是，曲贝替定目前在我国尚未获批上市。国内关于PLD 治疗卵巢癌的经济学评估研究欠缺，经济学评价主要基于欧美国家的研究，因此，PLD 用于国内卵巢癌患者的经济性评价有待系统全面研究。目前，国内外对于PLD治疗卵巢癌的临床试验仍在进行中，PLD 的最佳治疗剂量、维持治疗起始剂量及其与PARP 抑制剂在BRCA 突变或HRD 复发性卵巢癌患者中所表现的相似疗效的机制，都需要进一步研究明确和证实。