宫颈癌近距离放疗的研究进展

金鸽，李魁秀，郭云峰，高阳阳

宫颈癌是我国女性最常见的生殖道恶性肿瘤[1]，是发展中国家妇女癌症死亡的主要原因，且近年来宫颈癌发病有年轻化的趋势，确诊时的中位年龄约47 岁，宫颈人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）阳性患者确诊时年龄甚至更低[2-3]。早期宫颈癌的主要治疗手段为手术、放疗和（或）化疗，晚期宫颈癌的主要治疗方式为体外照射联合顺铂为主的化疗及近距离放疗。宫颈癌根治性放疗由体外照射和近距离放疗组成。近年来，随着放疗技术及影像学进步，近距离放疗迅猛发展，三维近距离放疗应运而生，三维组织间插植近距离放疗逐步得到广泛应用，3D 打印技术也逐步应用在近距离放疗中，宫颈癌患者从近距离放疗中受益。现就近年来宫颈癌近距离放疗的研究进展综述如下，以供研究参考。

1 宫颈癌传统近距离放疗

1903 年Margaret Cleaves 报道使用镭治疗宫颈癌，开启了宫颈癌近距离治疗的篇章，此后陆续建立了诸多腔内放疗剂量学体系，包括斯德哥尔摩系统、巴黎系统、曼彻斯特系统和美国的弗莱彻方法等。传统二维近距离放疗是在X 线成像基础上，以A 点作为剂量参考点评估宫颈原发灶剂量的后装治疗，等剂量曲线呈梨形分布。二维后装放疗对设备要求低，操作方便，不需要勾画靶区，制定放疗计划时间短，患者痛苦少，在临床中曾被广泛采用。但这种二维的剂量学系统不能很好评估肿瘤和危及器官（organs at risk，OARs）在三维空间上的准确剂量和相互关系，存在一定的缺陷。

2 三维近距离放疗在宫颈癌中的应用

随着放疗技术及影像学的不断发展，近距离放疗由传统的以X 射线为基础的二维治疗发展为以磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）/CT 引导的三维近距离放疗。放疗设计由“统一化”升级为“个体化”，剂量评估由“模糊”变为“精确”。更具体地说，传统近距离放疗以A 点剂量代替靶区受照剂量，而三维近距离放疗可根据剂量-体积分布图（dosevolume histogram，DVH）评价剂量-体积；对OARs 剂量评估：传统放疗是根据曼彻斯特系统提出的膀胱、直肠参考点剂量分别代替膀胱、直肠剂量，而三维近距离放疗对于OARs 剂量评估以精确的剂量-体积评估、优化[4]。Sturdza 等[5]涉及12 个中心731 例宫颈癌患者的回顾性研究为三维近距离放疗的疗效提供了关键数据，研究显示应用三维近距离放疗较以往二维近距离放疗盆腔控制率提高10%（87%vs.77%），局部复发率降低（ⅠB 期3.3%vs.12%，ⅡA 期9.5%vs.20%）。丁文婷等[6]纳入212 例ⅡB～ⅣA 期宫颈癌患者的回顾性研究显示，三维近距离放疗临床疗效明显优于二维近距离放疗，其在减少OARs 照射剂量方面更具优势。由此可见，与传统的二维近距离放疗相比，三维近距离放疗显示出提高局部肿瘤控制率和总体生存率、降低毒副反应的趋势[7]。这些优势也在Pötter 等[8]多中心、前瞻性队列研究中得到验证，结果显示放化疗和基于MRI 引导的近距离放疗可有效并稳定控制各期别的局部晚期宫颈癌，3～5级泌尿系统反应、胃肠道反应和阴道反应发生率分别为6.8%、8.5%和5.7%，瘘的发生率为3.2%。该前瞻性研究为MRI 在三维近距离放疗中的应用奠定了理论基础，也对临床工作有重要的指导作用。

2005 年，欧洲放疗协作组根据宫颈肿瘤在MRI的T2 加权成像（T2 weighted image，T2WI），提出三维近距离放疗计划的基本概念及术语[9]，根据肿瘤负荷和复发的危险程度，将临床靶体积（clinical target volume，CTV）分为3 个部分：高危CTV（HR CTV）、中危CTV（IR CTV）和低危CTV（LR CTV）。图像引导三维近距离放疗，当HR CTV-D90（90%靶体积所接受的最低剂量）＞85～90 Gy 时，局部晚期宫颈癌患者疗效提高且不良反应总体发生率减少。Schmid 等[10]发现，局部复发的宫颈癌患者HR CTV-D90 平均剂量为77 Gy，未复发患者则达到了95 Gy。此外，有研究显示为达到较好的肿瘤局部控制，HR CTV-D90 剂量建议达到87 Gy 以上[11]。Mazeron 等[12]的研究结果显示D90 剂量达到81.4 Gy 以上，90%的肿瘤可以得到有效的局部控制。显然，D90 为局部控制率的重要参数，适当剂量的肿瘤体积覆盖率是提高局部控制率的重要前提，对于局部晚期宫颈癌和较为复杂的解剖结构，图像引导的三维近距离放疗更能显示其优势，为患者提供有别于传统二维近距离放疗的个体化治疗方案。三维近距离放疗对OARs 的限量尤以D2cc（2 cm3体积所接受的剂量）在临床中的应用更为广泛。随着D2cc 受照剂量增大，MRI 引导的三维近距离放疗的不良反应发生率也相应提高，当直肠D2cc 受照剂量＞75 Gy 时急性放射性损伤发生率会明显增加，膀胱D2cc 剂量为100 Gy 时4 级放射性膀胱炎发生率为9%，但随着剂量进一步增加到105 Gy 时4 级放射性膀胱炎发生率会上升到15%。Fokdal 等[13]研究显示，MRI 引导的三维近距离放疗引起3～4 级泌尿系统不良反应是有限的，约为5%，主要症状为尿频、尿失禁等；3 年及5 年出现3～4 级瘘、血尿及膀胱炎的概率均低于1%，没有出现5 级的毒副反应。如上所述，图像引导的三维近距离放疗最好是基于MRI，由于MRI 有较好的软组织分辨率，可使临床医师更准确地勾画出HR CTV，较CT 引导下的靶区缩小，可减少不良反应发生率并减轻不良反应的严重程度。

但MRI 引导在国内各大医院应用并不广泛，其实施困难的原因包括需特殊施源器、MRI 设备较少、后装机室离MRI 机房较远、MRI 成像时间长导致整个治疗时间延长、费用高以及接受专业培训的机会少等[14]。以CT 图像为基础的宫颈癌三维腔内放疗，从设备、经济和时间上综合考虑，更适合多数的临床机构作为参考。因此，目前国内大部分医院都在应用CT 引导的三维近距离放疗。近年来，超声引导在宫颈癌近距离放疗中应用广泛。按治疗需要经腹、经阴道或经直肠进行，主要用于指导施源器及插植针的植入。一项对92 例宫颈癌患者经腹超声引导下近距离放疗结果表明，盆腔控制率为84.8%，总体生存率为88%[15]，提示宫颈癌经超声引导下近距离放疗是可行的。有研究表明MRI 与超声的融合成像可以提高对宫颈癌分期的准确性[16]。尽管MRI 是首选，但是实时融合成像技术提高定性及测出宫旁浸润的能力需进一步探讨。正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）/CT 能将PET 的功能影像与CT 的解剖图像融合在一起，用于放疗计划设计中，PET/CT引导宫颈癌近距离放疗的可行性及治疗有效性将成为今后的研究方向。

3 三维组织间插植近距离放疗在宫颈癌中的应用

插植放疗技术起源于20 世纪40 年代末，最初采用镭针经阴道插入宫旁位置，增加横向盆壁剂量从而控制大肿块的局部进展。目前主要用于巨块型和外生型宫颈癌、肿瘤偏心以及局部复发者，以达到更好的覆盖靶区的目的。腔内放疗联合组织间插植是图像引导下近距离放疗的一项重要技术，对局部肿块大、肿瘤不规则和宫旁浸润采取这种治疗方案可获得良好的剂量分布，提高晚期宫颈癌的治疗效果。Lin 等[17]研究纳入46 例局部病变≥5 cm 的ⅡB期宫颈癌患者，体外照射45 Gy 后肿瘤消退不佳，将患者分为腔内放疗联合组织间插植组及腔内放疗联合组织间插植+宫颈局部加强组。结果表明腔内放疗联合组织间插植+宫颈局部加强优化方法不仅满足HR CTV-D90 剂量和正常组织耐受性，而且可提高宫颈局部剂量。因此当使用腔内放疗联合组织间插植治疗局部晚期宫颈癌时，可以使用局部优化的方法对宫颈中心区增加剂量，并扩大高剂量区。对于无法接受联合后装放疗和子宫切除术后中心性复发的晚期宫颈癌患者，建议行高剂量率组织间插植近距离放疗[18-20]。组织间插植近距离放疗是根据肿瘤形态及边界进行合理布针，让肿瘤区域剂量均匀分布，对局部晚期宫颈癌有显著的剂量学优势。与腔内放疗相比，组织间插植近距离放疗能够显著提高局部晚期宫颈癌患者肿瘤靶区覆盖率、肿瘤局部控制率和生存质量[21]。组织间插植近距离放疗弥补了单纯腔内放疗的不足，两者联合治疗局部晚期宫颈癌可以相互取长补短，发挥最大疗效。但是，组织间插植只是腔内放疗的补充，不是替代，不是所有局部晚期宫颈癌都需要行组织间插植。虽然腔内放疗联合组织间插植对HR CTV 的总照射剂量提高，可以提高局部控制率和远期疗效，但是HR CTV 偏小的病灶使用联合疗法与单纯腔内放疗相比并无优势，还有可能提高不良反应发生率，增加患者的经济负担。需要特别强调的是，组织间插植需要在治疗前进行计划预设计、插植后验证并进行适时计划设计，需要有良好的质控包括放射源到位精度和剂量精度的验证。

通过整理国内外组织间插植的相关研究发现，国外大多采用经会阴插植模板，国内较少使用模板而是徒手插植。徒手组织间插植时插植针灵活度较高，插植针的深度及角度都会影响治疗计划，对操作者的要求较高，需保证插植进针的准确性，否则有可能会导致大出血及穿孔。因此应尽量在图像引导下进行插植操作，以确保插植针进针方向、位置和深度的准确可靠。Liu 等[22]研究显示，CT 引导下自由式插植技术对根治术后和外照射放疗后复发性宫颈癌患者获得了满意的DVH 参数，提示组织间插植放疗可应用于复发性宫颈癌患者的治疗。郭小青等[23]选取宫颈癌术后1 年阴道残端复发的10 例患者为研究对象，体外放疗剂量40～45 Gy 完成后，加入插植治疗，靶区剂量D90 每次为6 Gy，总共4 次，结果显示，后装插植包裹靶区（gross target volume，GTV）剂量V90 平均为（6.08±1.27）Gy，GTV 剂量V95 平均为（6.02±1.31）Gy，符合计划治疗要求，具有高度靶区适形度。但徒手插植布针无法达到每次满意，需要操作者扎实的解剖基础和手感。近年来随着3D 打印技术的进步，3D 打印模板辅助植入插植针有一定的临床应用前景，一项关于3D 打印模板应用于局部晚期宫颈癌近距离放疗的剂量学研究结果显示，与自由插植组相比，3D 打印模板组的患者可以达到更高的靶区剂量，且OARs 受量更低[24]。该技术可先为宫颈癌患者设计个体化的针道，减少针道位移误差，降低操作难度，避免多次调针，降低出血风险，减轻患者痛苦。但每次治疗需要根据患者肿瘤消退情况重新打印模板，增加患者的经济负担并且耗时较长，很难在临床中广泛推广使用。

4 宫颈癌粒子植入放疗在宫颈癌中的应用

125I 放射性粒子植入放疗属于近距离治疗中的组织间永久插植治疗，是通过超声、CT 等影像学手段引导，用18G 穿刺针准确穿刺肿瘤后将微型γ 放射源植入到肿瘤内部，放射源持续释放γ 射线杀伤肿瘤细胞。Han 等[25]在CT 引导下对17 例复发性宫颈癌患者行125I 放射性粒子植入治疗，结果显示，总有效率为58.0%，1 年生存率为18.3%，术后2 例患者出现坐骨神经损伤症状，但未见其他严重不良反应。2019 年Qu 等[26]对36 例宫颈癌盆腔复发患者进行了125I 放射性粒子植入治疗，中位随访11.5 个月，1 年和2 年局部无进展生存率分别为34.9%和20%，1 年和2 年总生存率分别为52%和19.6%，当D90≥105 Gy 或D100≥55 Gy 或V100≥91%时，局部无进展生存率显著提高，但总生存率无显著差异。24 例局部疼痛患者中有19 例（79.2%）在治疗后疼痛降级。由此可见，125I 放射性粒子植入治疗复发性宫颈癌疗效确切，具有创伤性小、并发症少及患者耐受性好等优点，可能成为多程治疗无法控制的复发性宫颈癌的有效治疗手段之一。以单纯图像引导进行植入操作因受复杂的解剖因素影响，存在较大不确定性，植入精度对临床经验依赖性较高。以3D 打印技术设计制作的个体化导航模板，实现了模板与患者体表特征的匹配，能有效避开血管、骨骼，引导非共面、多角度进针，提高了粒子植入的精度及安全性。江萍等[27]对9 例盆腔复发的宫颈癌患者采用3D 打印非共面模板（3D-printing non-coplanar template，3D-PNCT）联合CT 引导粒子植入，评估3D-PNCT前、后靶区和正常器官剂量学参数的一致性，进一步明确了3D-PNCT 技术治疗复发性宫颈癌的精确性和可复制性。3D 打印模板辅助CT 引导下放射性125I粒子植入治疗复发性宫颈癌的准确性和有效性有所提高[28]，但还需要进行大规模的前瞻性研究，以进一步阐明其疗效、安全性和技术标准。

5 结语

近距离放疗是宫颈癌治疗不可或缺的组成部分，是所有不适合手术的宫颈癌患者根治性放疗中的关键部分。在常规腔内治疗无法向宫旁及阴道下部提供足够的剂量时，采用组织间插植近距离放疗有助于向宫旁及阴道提供更高剂量。对局部晚期肿瘤较大、不对称、宫旁受侵及外照射后肿瘤没有足够缩小或部分盆腔复发患者，采用近距离放疗可提高肿瘤靶区剂量并且最大限度减少正常组织剂量。近距离放疗技术日臻成熟，将为宫颈癌患者带来更多获益。在未来宫颈癌的治疗模式中，基于规范化及个体化理念下的三维近距离放疗将发挥不可替代的作用，以期延长患者生存期，提高临床治疗疗效。