中医药联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌及其机制研究进展※

张云龙 王中奇 徐振晔

(上海中医药大学附属龙华医院肿瘤二科，上海 200032)

肺癌作为我国最常见的恶性肿瘤之一，2020年全球癌症统计数据报告显示，肺癌发病率由原来的第1位变成了第2位，但在中国肺癌的发病率和病死率仍排在首位[1]。2020年中国癌症死亡人数300万，肺癌死亡人数占癌症死亡总数的23.8%，高达71万。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)在肺癌中约占80%，大部分患者在确诊时已失去手术机会。随着分子靶向药物的发展，肺癌的治疗进入了一个新的阶段。以吉非替尼为代表的第一代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的广泛应用为晚期NSCLC患者带来了福音。但其治疗后的耐药性和皮疹、腹泻等毒副反应使得临床治疗进入平台期。中医以辨证论治为基本原则，整体观为宗旨，联合吉非替尼可减毒增效，减少皮疹、腹泻等毒副反应发生率，其机制成为近几年的研究热点。兹将中医药联合吉非替尼治疗NSCLC及其机制研究进展综述如下。

1 中医药联合吉非替尼治疗NSCLC的临床研究

1.1 抗癌经验复方联合吉非替尼 Li C L等[2]研究表明，中医药治疗可改善一线应用靶向药物治疗的晚期肺腺癌患者的总体生存率和无进展生存期(PFS)。周良发等[3]将80例NSCLC患者随机分为2组，治疗组40例予吉非替尼联合肺癌合剂(药物组成：天竺黄、浙贝母、当归、女贞子、麦冬、沙参、石见穿、生牡蛎、石上柏、黄芪)治疗，对照组40例单用吉非替尼治疗。结果：治疗组较对照组可显著降低肿瘤标志物水平，并提高患者免疫功能。戚晶[4]将60例晚期肺癌患者随机分为2组，治疗组30例予肺宁煎(药物组成：生黄芪、白术、茯苓、党参、石见穿、石上柏、鬼见羽、蛇莓、炙甘草等)联合吉非替尼治疗，对照组30例予吉非替尼治疗。结果：治疗组稳定率83.3%，对照组稳定率63.3%，2组稳定率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。赵越洋等[5]将70例表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的晚期NSCLC患者随机分为2组，治疗组33例予吉非替尼+扶正抗癌颗粒(药物组成：太子参、白术、黄芪、白花蛇舌草、龙葵、石见穿、山慈菇、炒薏苡仁、八月札、蛇泡簕、莪术、甘草)治疗，对照组31例予吉非替尼+安慰剂颗粒治疗。结果：治疗组无进展生存期(PFS)13.5个月，对照组PFS 11.7个月，2组PFS比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组皮疹发生数为2个，对照组为8个。叶海英等[6]将72例肺腺癌Ⅲ期EGFR基因突变患者随机分为2组，治疗组36例予吉非替尼+扶正肃肺合剂(药物组成：黄芪、茯苓、桃仁、女贞子、白花蛇舌草、北沙参、苦杏仁、枳壳、仙鹤草、陈皮、薏苡仁、重楼、半枝莲、白术、冬瓜子、法半夏、猪苓、麦冬、芦根、甘草)治疗，对照组36例予吉非替尼治疗。结果：2组咳嗽咯痰、胸闷气短、神疲乏力等中医临床证候评分，以及不良反应发生率、卡氏评分比较差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗组总有效率66.67%，对照组总有效率50.00%，2组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。汪莉等[7]将127例肺癌气虚血瘀证患者随机分为2组，治疗组75例予吉非替尼联合攻癌固真汤(药物组成：黄芪、炒白术、茯苓、淫羊藿、当归、川芎、刺五加、蜈蚣)治疗，对照组52例予吉非替尼治疗。结果：治疗组总有效率89.33%，对照组总有效率67.31%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)；治疗组卡氏评分、血液流变学指标均优于对照组(P<0.05)；治疗组不良反应发生率19.23%，对照组不良反应发生率18.67%，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。李泽新等[8]将206例晚期NSCLC患者随机分为2组，治疗组103例予吉非替尼联合攻补兼施中药(药物组成：人参、天冬、麦冬、苦杏仁、牡蛎、生黄芪、沙参、白花蛇舌草、半枝莲、夏枯草、蜈蚣)，对照组103例予吉非替尼治疗。结果：治疗组完全缓解率51.46%，总有效率66.02%，PFS(15.18±4.37)个月，卡氏评分(78.91±10.18)分，不良反应腹泻发生率6.80%、恶心呕吐发生率10.68%；对照组完全缓解率34.95%，总有效率50.49%，PFS(11.52±5.28)个月，卡氏评分(68.25±7.24)分，不良反应腹泻发生率41.75%、恶心呕吐发生率17.48%。2组比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。陈艳等[9]将60例阴虚毒热型EGFR基因突变肺腺癌患者随机分为2组，对照组30例予吉非替尼治疗，治疗组30例予吉非替尼联合养肺解毒汤(药物组成：百合、玉竹、五味子、党参、黄芪、茯苓、冬凌草、菝葜、半枝莲、丹参、蒲公英、仙鹤草)。结果：治疗组癌胚抗原、糖类抗原125(CA125)、人细胞角蛋白21-1片段(CY211)均低于对照组(P<0.05)；治疗组不良反应发生率46.67%，对照组不良反应发生率20.00%，2组不良反应发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组有效率60.00%，对照组有效率66.67%，2组有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 经方联合吉非替尼 葛姗[10]将60例NSCLC患者随机分为2组，对照组30例予吉非替尼治疗，治疗组30例在对照组治疗基础上加补中益气汤(药物组成：升麻、柴胡、炙甘草、陈皮、当归、炒白术、人参、炙黄芪)。结果：治疗组疾病缓解率、疾病控制率均高于对照组(P<0.05)，T790M突变携带率、不良反应发生率低于对照组，但2组比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗组T790M突变时间(14.06±1.25)个月，对照组T790M突变时间(10.49±1.17)个月，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。赵良辰等[11]将120例NSCLC ⅢB-Ⅳ期脾虚痰湿患者随机分为2组，治疗组58例予吉非替尼联合六君子汤加减(药物组成：党参、白术、茯苓、甘草、陈皮、法半夏)，对照组57例予吉非替尼治疗。结果：治疗组总有效率87.9%、缓解率41.8%、疾病控制率75.9%、PFS(9.33±3.15)个月、不良反应皮疹发生率17.2%、腹泻发生率15.5%，对照组总有效率68.4%、缓解率22.8%、疾病控制率40.4%、PFS(8.07±2.95)个月、不良反应皮疹发生率38.6%、腹泻发生率43.9%，2组以上指标比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。臧传龙等[12]将46例脾肾阳虚型肺腺癌患者随机分为2组，治疗组23例予真武汤[药物组成：茯苓、白芍、生姜、制附子(先煎)、白术]加吉非替尼治疗，对照组23例予吉非替尼治疗。结果：治疗组客观缓解率86.9%、疾病控制率95.6%，对照组客观缓解率60.8%、疾病控制率73.9%，2组客观缓解率、疾病控制率比较差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗组耐药率4.3%，对照组耐药率26.1%，2组耐药率比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组肿瘤指标癌胚抗原、CA125水平均低于对照组(P<0.05)。

1.3 中药注射液联合吉非替尼 中药抗癌注射液已在肿瘤患者临床治疗中广泛应用。张清华[13]将30例晚期肺腺癌EGFR基因突变阳性患者随机分为2组，对照组15例予吉非替尼治疗，治疗组15例予吉非替尼联合榄香烯注射液治疗。结果：治疗组完全缓解率20.0%，部分缓解率46.6%，对照组完全缓解率为0，部分缓解率13.3%，2组完全缓解率、部分缓解率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。杨万全等[14]将64例晚期肺腺癌患者随机分为2组，治疗组32例予消癌平注射液治疗，对照组32例予吉非替尼治疗。结果：治疗组有效率34.3%、控制率75.0%、中位生存期(21.8±0.4)个月、PFS(14.6±0.3)个月，对照组有效率25.0%、控制率56.3%、中位生存期(16.3±0.2)个月、PFS(11.7±0.1)个月，2组以上指标比较差异均有统计学意义(P<0.05)。He H L等[15]研究认为，康莱特注射液联合吉非替尼对提高NSCLC的客观缓解率有显著作用。

以上临床研究可见，中医抗癌经验方、经方、中药注射液联合吉非替尼在治疗基因突变晚期NSCLC中，在疾病缓解率、疾病控制率、血清学指标方面较单用吉非替尼有显著优势。但这些临床研究存在观察时间较短、病例数较少的问题，仅有小部分临床研究观察到了疾病进展，得到了PFS数据，且这些研究对皮疹、腹泻等不良反应的控制率差强人意。因此，有学者对中药改善吉非替尼产生的不良反应进行了临床观察。

2 中医药改善吉非替尼治疗所致皮疹、腹泻等毒副作用研究

马大宝等[16]认为，吉非替尼性温热，味辛，入肺、肝经。发生皮疹的病机为热毒伤阴，发生腹泻的病机为应用吉非替尼此类温热药后伤及肺气阴，子病及母，脾胃受损。故临床采取清热解毒[17]、健脾益气[18]、滋阴凉血、祛风止痒兼降火[19]之法。根据这些治则治法，相关学者对中医药复方改善吉非替尼所致的皮疹开展了临床研究。吴建军等[20]将65例Ⅲ、Ⅳ期肺腺癌患者随机分为2组，对照组33例予吉非替尼及对症支持治疗，治疗组32例在对照组治疗基础上予圣散子方(药物组成：苍术、厚朴、藿香、猪苓、泽泻、独活、茯苓、草豆蔻、白术、石菖蒲、半夏、麻黄、细辛、附子、吴茱萸、高良姜、羌活、西洋参、黄芪、防风、藁本、川芎、柴胡、枳壳、白芍、赤芍、炙甘草、白芷、浙贝母、川贝母、苦杏仁、蜂房、全蝎、冬虫夏草等)治疗。结果：治疗组皮疹发生率18.75%，对照组皮疹发生率36.36%，2组皮疹发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。余勃等[21]将43例口服吉非替尼的肺癌EGFR-TKIs相关皮疹患者随机分为2组，对照组22例予红霉素软膏治疗，治疗组23例予加味沙参麦冬汤(药物组成：生黄芪、麦门冬、北沙参、党参、桑叶、枇杷叶、玉竹、金荞麦、当归、天花粉、炙甘草)。结果：治疗组皮疹发生率59.1%，对照组皮疹发生率81.0%，2组皮疹发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。有研究表明消风散[药物组成：荆芥、防风、蝉蜕(后下)、苦参、当归、生地黄、知母、胡麻仁、苍术、牛蒡子、石膏(先煎)、甘草、木通(后下)][22]、加味消风散(荆芥、防风、牛蒡子、蝉蜕、苍术、苦参、木通、白术、茯苓、生石膏、知母、生地黄、当归、胡麻仁、生甘草)[23]治疗吉非替尼引起的肺癌皮疹有效率高于常规西药(氢化可的松软膏、红霉素软膏、尿素软膏)治疗(P<0.05)。另外，夏淳[24]研究认为，中药水剂(药物组成：苦参、百部、马齿苋、麦冬、丁香、苍耳子、金银花、荷叶)外洗治疗吉非替尼引发的肺癌皮疹疗效快，安全性较高，不易产生耐药性。

3 中医药联合吉非替尼治疗NSCLC的机制研究

3.1 中药单体及单味中药联合吉非替尼 黄芪多糖是中药黄芪的主要有效成分。魏佳等[25]通过体外实验得出黄芪多糖联合吉非替尼对肺腺癌细胞PC9增殖抑制效应优于吉非替尼组，且间质细胞相关蛋白Vimentin表达水平降低，上皮细胞相关蛋白E-cadherin表达水平升高，从而抑制其上皮间充质转化(EMT)。姜黄素是姜黄中最有效的成分之一，陈灏等[26]、詹建伟等[27]通过实验研究推断姜黄素可通过阻断磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路而明显干预耐药吉非替尼腺癌细胞EMT过程，另外可能通过逆转EMT和抑制间质表皮转化因子(c-Met)/Akt/mTOR通路来抑制肝细胞生长因子(HGF)诱导的肺癌pc-9细胞吉非替尼耐药性。沈存思等[28]研究表明，姜科植物高良姜中的成分高良姜素在体外实验中与吉非替尼联用治疗NSCLC具有协同增效作用，其机制可能是抑制EGFR/信号转导及转录激活蛋白3(STAT3)信号通路的相关蛋白。五味子乙素是五味子的主要活性成分之一，孙蕾等[29]实验表明五味子乙素可下调胰岛素样生长因子结合蛋白2(IGFBP-2)来抑制吉非替尼耐药肺癌pc-9细胞的增殖。五味子素A是五味子另一有效成分，Xian H等[30]发现五味子素A通过Kappa β抑制因子激酶(IKKβ)/核转录因子κB(NF-κB)通路增强吉非替尼的疗效。除中药单体外，有关研究表明苦参[31]、木香[32]、南方红豆杉[33]在体外细胞实验中联合吉非替尼可抑制吉非替尼耐药性，增加其敏感性。雷公藤甲素[34]通过抑制上皮间质转化的发生来诱导吉非替尼耐药的肺癌细胞开始凋亡。黄连素[35]在体外可通过抑制EGFR/Akt通路，调节髓细胞白血病序列1(Mcl1)和B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)基因的表达来增强吉非替尼耐药细胞对吉非替尼的敏感性。

3.2 中药复方联合吉非替尼 除痰解毒方(药物组成：木香、砂仁、党参、白术、茯苓、姜半夏、厚朴、甘草、三棱、莪术、浙贝母、红豆杉、薏苡仁、鱼腥草、金荞麦、威灵仙、仙鹤草)是李荣亨教授治疗肺癌的经验方剂，临床发现可较长延缓靶向药耐药时间，通过动物实验发现除痰解毒方联合吉非替尼有协同增效作用，其机制可能与调控EMT相关蛋白来抑制EMT的发生有关[36-37]。刘浩等[38-39]认为，扶正解毒方(药物组成：党参、黄芪、沙参、麦冬、苦杏仁、川贝母、拳参、败酱草、白花蛇舌草)是中国中医科学院广安门医院治疗肺癌的经验方，动物实验表明扶正解毒方可通过抑制肺癌干细胞来改善吉非替尼的获得性耐药。肺岩宁方(药物组成：黄芪、灵芝、山慈菇等)是上海市名中医徐振晔教授根据40余年临床经验总结出的治疗肺癌的协定方，白月琴等[40]临床研究已证实其可延缓靶向药物产生耐药的时间，体外实验得出肺岩宁方与吉非替尼联用可起到增效作用。扶正抗癌方(药物组成：太子参、白术、黄芪、炒薏苡仁、甘草、山慈菇、白花蛇舌草、龙葵、石见穿、八月札、蛇泡簕、莪术)是广东省中医院肿瘤科主任吴万垠提出的经验方，临床研究显示联合吉非替尼可明显使患者生存时间延长，Yang X B等[41]、方芳等[42]、杨小兵等[43]体外研究发现，扶正抗癌方联合吉非替尼可能通过调控MET/PI3K通路来起到增敏作用，抑制肺癌A549细胞的增殖，逆转吉非替尼的耐药。金复康口服液(药物组成：黄芪、北沙参、麦冬、女贞子、山茱萸、绞股蓝、葫芦巴、石上柏、石见穿、重楼、天冬)、养阴解毒方(药物组成：北沙参、天门冬、夏枯草、石上柏、山慈菇等)均为国医大师刘嘉湘提出，临床研究广泛。黄晓明等[44]体内体外实验表明金复康口服液可能通过降低miRNA-12的表达从而增强磷酸酶-张力蛋白基因(PTEN)、程序性细胞死亡因子4(PDCD4)的表达来抑制Akt通路活性来提高人肺腺癌pc-9/R细胞对吉非替尼的敏感性。张婷等[45]体外实验表明，养阴解毒方可协同吉非替尼增加人肺腺癌耐药株细胞pc-9/R对于吉非替尼的药物敏感性。蒋立峰等[46-47]认为，清肺化瘀解毒方(药物组成：苇茎、薏苡仁、冬瓜子、桃仁、夏枯草、蜈蚣、全蝎、鱼腥草、鸡内金)临床可改善靶向药物耐药，实验表明清肺化瘀解毒方可能通过调节PI3K/Akt通路，下调肝细胞生长因子(CMET)、胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)来逆转肺癌吉非替尼获得性耐药。Li C Y等[48]认为，四君子汤可在体外增强吉非替尼的抗癌作用。Wu J J等[49]认为，消积汤在体外与吉非替尼有协同增效作用。在分子水平上，Zhang J等[50]认为，益气除痰汤与吉非替尼联用可降低吉非替尼的耐药性并提高抗癌作用。

3.3 中药注射液及中成药联合吉非替尼 刘云春等[51]通过实验发现，艾迪注射液、消癌平注射液、榄香烯注射液、华蟾素注射液分别于吉非替尼联用可逆转NCI-H460细胞对吉非替尼的耐药。陈琦等[52]通过实验发现，榄香烯可逆转肝HGF诱导的肺癌pc-9细胞对吉非替尼耐药，其机制可能与抑制HGF活化的c-Met及其下游信号通路有关。黄伟等[53]通过体外研究发现榄香烯注射液不同时序联合吉非替尼对EGFR不同类型人肺腺癌细胞均有增殖抑制和诱导凋亡的作用，且两药同步联合应用时作用最显著。马荣辉等[54]观察不同浓度华蟾素联合吉非替尼对人肺腺癌A549细胞增殖、凋亡的影响，与单独应用吉非替尼或华蟾素相比，华蟾素联合吉非替尼可抑制人非小细胞肺腺癌细胞株A549等增殖，促进其凋亡;华蟾素联合吉非替尼可通过下调c-Met蛋白表达来发挥抗肿瘤作用。

4 结语

综上所述，中药经验复方、经方、中药注射液联合吉非替尼治疗NSCLC，在总有效率、疾病缓解率、疾病控制率方面高于吉非替尼单药，并总结出了清热解毒、健脾益气、滋阴凉血、祛风止痒兼降火等治则治法，减轻吉非替尼所致皮疹、腹泻等毒副反应。在其机制方面，从中药单体、中药复方、中药注射液三方面具体阐明了中医药联合吉非替尼的内在机制。但各临床研究收集病例较少，观察时间较短，且多中心随机双盲的临床试验开展较少，使得中医药联合吉非替尼治疗晚期NSCLC的证据等级不高，今后应更加深入地探讨其机制。