新冠肺炎疫情防控背景下肿瘤临床试验受试者权益保护探究*

戴志晴,尹 梅

(哈尔滨医科大学人文社会科学学院，黑龙江 哈尔滨 150081，751801127@qq.com)

肿瘤患者尤其是参加药物临床试验的受试者，受疾病本身或抗肿瘤药物治疗的影响，机体处于免疫抑制状态，与非肿瘤患者相比感染新冠肺炎的风险更高。疫情防控最有效手段是控制传染源、切断传播途径和保护易感人群。疫情期间临床试验项目的数量急剧增加，2020年共有722项肿瘤药物临床试验在中国注册，年增长率为52.3%，占同期全部药物临床试验的28.3%，这意味着需要招募大量的受试者[1]。疫情发生前已经在研的或即将开始的肿瘤临床试验和疫情期间新增的临床试验，因疫情防控的需要，受试者可能面临着无法面对面履行知情同意程序，不能去试验场所访视以及试验方案变更等难题。受试者保护问题一直是临床试验重点关注的内容，在新冠肺炎疫情防控的特殊情况下，如何在临床试验中切实保护受试者的合法权益和安全是目前面临的最大挑战。

1 新冠肺炎疫情对肿瘤临床试验的影响

1.1 新冠肺炎疫情对肿瘤患者的影响

中国疾病预防控制中心指出，肿瘤患者更易感染新型冠状病毒，且具备病情进展快和死亡风险高等特征。同时，肿瘤患者因肿瘤负荷、放化疗毒副反应、手术应激等多因素作用，身体长期处于免疫抑制状态，亦可能增加感染新冠肺炎的风险[2]。英国卫生研究局发布的《需急诊治疗的非冠状病毒患者的临床指南：癌症》中规定了最脆弱的癌症患者类型[3]。正在积极接受化疗的患者；对肺癌进行彻底放疗的患者；患有血液或骨髓癌的患者；对癌症进行免疫疗法或其他持续抗体治疗的患者；具有其他可能影响免疫系统的靶向癌症治疗的患者；最近6个月内进行过骨髓或干细胞移植的患者或仍在服用免疫抑制药物的患者，这些癌症患者如果感染冠状病毒，则患重病的概率更高。新冠肺炎疫情严重威胁肿瘤患者的生命安全，肿瘤药物临床试验的研究对象大多是癌症晚期的患者，临床试验是众多晚期肿瘤患者最终的治疗希望。肿瘤本身的特性和抗肿瘤药物的治疗特点决定了肿瘤药物临床试验的特殊性。受试者大多预后较差、对试验药物的耐受性差、不良反应较多、试验设计和风险控制参差不齐。

1.2 新冠肺炎疫情对肿瘤临床试验的影响

2020年新冠肺炎疫情的暴发并未影响我国肿瘤药物临床试验的开展，肿瘤药物临床试验仍处于蓬勃发展阶段。这得益于我国在新冠肺炎疫情防控中的突出表现，还与我国较大的肿瘤临床治疗需求有关。肿瘤药物临床试验数量占全年药物临床试验的28.3%，肿瘤药物临床试验数量、涉及肿瘤试验药物数量与2019年相比均保持高水平增长，增长率分别为52.3%和36.7%，高于全球肿瘤免疫临床试验22%的增速[1]。新冠肺炎疫情的发生虽未影响我国肿瘤药物临床试验的开展，但对肿瘤临床试验的实施却产生了破坏性影响，进一步加剧了肿瘤研究的复杂性[4]。疫情发生前，大量患者参加了肿瘤试验；疫情发生后，由于交通管制、研究中心限制以及医院医疗资源短缺等原因，客观上造成受试者招募困难、无法获取临床试验药物、无法按计划定期访视、数据采集超窗、安全性或有效性数据缺失、方案偏离，使药物临床试验无法顺利进行，对临床试验结果分析产生严重影响[5]。在疫情期间进行药物临床试验的研究人员必须保持警惕，因为出现方案偏离的概率增加，不良事件的延迟报告可能会影响受试者的安全[6]。

2 国内外新冠肺炎疫情期间管理临床试验的指南/原则

2.1 美国指南

2020年3月18日，美国食品药品管理局(FDA)发布了《在COVID-19大流行期间进行医疗产品临床试验的指南》(以下称“PDA《指南》”)[7]。FDA《指南》在保护受试者利益的前提下，规定了正在进行的临床试验的注意事项，尚未针对试验制定政策和程序的情况下可执行的操作，以及在完善相关记录方面提出了总体建议。FDA《指南》附录以问答的方式详细阐明了疫情期间保护受试者和管理临床试验的应对措施，包括是否暂停或继续试验、知情同意、方案偏离、药物发放、远程访视、远程临床结果评估、远程监控等内容。

2.2 欧洲指南

2020年3月20日，欧洲药品管理局(EMA)发布了《在COVID-19大流行期间临床试验管理指南》[8](以下称“EMA《指南》”)，承认新冠肺炎对卫生系统和社会的广泛影响，以及对临床试验和受试者产生的影响。新冠肺炎给国家卫生保健系统带来不断增加的压力，一些会员国的卫生保健系统的能力已经达到极限。在此背景下，EMA规定了一系列的应对措施简化临床试验程序，以确保试验的灵活性和保持试验的完整性，确保受试者的权利、安全和福祉，以及全球公共卫生危机期间临床试验人员的安全。但EMA《指南》提出的简化措施只适用于新冠肺炎疫情期间。

2.3 中国指导原则

2020年7月14日，为规范我国新冠肺炎疫情期间的药物临床试验，提供有效的安全管理措施，国家药品监督管理局药审中心发布了《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则(试行)》[9]，该指导原则在第一部分规定了受试者保护原则，药物临床试验应优先保护受试者的权利和利益，应严格遵守相关法律规定和技术指南，在符合要求的临床试验机构实施；并明确了申办者、药物临床试验机构、伦理委员会和研究者在临床试验中保护受试者的责任。

为应对新冠肺炎疫情对临床试验产生的严重影响，各国均发布了相应的指导性文件，用于规范疫情期间的临床试验，旨在最大限度地保护受试者的安全和权益，以及尽可能地保证试验数据的质量，将疫情对临床试验完整性的影响降至最低。各国制定指南的出发点都是保护受试者的安全，但相比之下，美国指南规定的试验替代流程更详细，操作性更强，不仅适用于新冠肺炎疫情期间，也适用于正常情况下的临床试验和其他突发公共卫生事件。欧洲国家和中国的规定的简化措施只适用于新冠肺炎疫情期间。

3 新冠肺炎疫情防控中肿瘤受试者保护面临的挑战

3.1 医疗卫生资源紧缺

卫生资源是人类开展卫生保健活动所使用的社会资源。新冠肺炎患者的出现，导致受疫情影响地区的医院系统超负荷工作，医疗卫生系统不堪重负，卫生资源被优先用于疫情防控工作，影响了肿瘤患者的常规治疗。由于肿瘤患者特别脆弱且易受伤害，因此，如果降低常规护理标准，则易使肿瘤患者受到不利影响[10]。世界各国在应对新冠肺炎疫情方面都存在有限预算和资源的共同限制，在不同程度上都出现了医疗资源的短缺情况，医疗资源短缺使临床研究的顺利开展也受到影响。例如，研究的可行性受到影响，从而导致研究无法顺利完成[6]。评估疫情期间肿瘤患者潜在的风险与收益，以及在医疗资源短缺的情况下平衡个人收益与社会收益之间的关系，给肿瘤临床试验带来了伦理困境。

3.2 受试者知情同意受限

自从《纽伦堡法典》和《赫尔辛基宣言》公布以来，知情同意已成为临床研究的重要组成部分，是保障受试者权益的主要措施。临床试验中获取受试者的知情同意，通常是以书面形式向受试者解释研究的目的、程序和潜在的试验风险，必要时研究人员需当面解答受试者提出的与知情同意书和临床试验相关的问题。知情同意书必须以受试者容易理解的语言书写，必须将强迫或不当影响的可能性降至最低，并且受试者必须有足够的时间考虑是否自愿参与临床试验。疫情防控期间，因居家隔离和交通管制等原因，受试者无法到达试验场地，研究人员不能面对面接触受试者，传统的书面知情同意程序无法实现。如何保障新加入临床试验的受试者以及因方案变更等需要重新获取知情同意的受试者的知情同意权，完善非面对面的知情同意程序成为疫情防控中亟待解决的问题。

3.3 受试者按期访视困难

疫情防控最有效的手段是控制传染源、切断传播途径和保护易感人群。这些疫情防控措施导致肿瘤受试者访视面临诸多困难，如因疫情管控原因造成的科室封锁，受试者因交通管制、地区限制等各种原因无法回到研究中心，研究者无法前往受试者居所以致访视和后续评估、诊断、治疗延误，以及不良事件的随访跟踪被忽视等。因此，疫情防控期间，对于临床试验各参与方而言，科学防控、评估风险、确保肿瘤受试者按计划随访是当务之急[10]。这需要参与抗肿瘤药物临床试验的人员共同努力，加强沟通，在做好自我保护的前提下最大限度地保障受试者安全来进行抗肿瘤药物临床试验。

3.4 安全评估受疫情干扰

在任何临床试验中，信息的收集、记录和处理方式均应进行准确的报告、解释和验证。临床试验的成功取决于所收集数据的质量和管理。受试者的隐私应通过标识号或其他方法保护。患者文件夹应包含填写完整的知情同意书、筛选表、明确的纳入和排除标准、患者病例报告表、实验室值以及与受试者沟通的记录。因新冠肺炎影响而产生的临时数据需进行评估，以确保参与者不会承受额外的风险。此外，社会对新冠肺炎疫情的高度关注可能会影响伦理审查的独立性，无法对临床试验保持冷静的分析和风险评估。面对突发公共卫生事件，伦理委员会对新冠肺炎疫情的认知有限，因而会影响其针对临床试验科学性和伦理合理性的审查能力。

4 新冠肺炎疫情防控中肿瘤受试者保护的应对措施

4.1 合理分配受试者的医疗卫生资源

疫情防控中稀缺资源的分配应以最大限度地提高健康效益为基础。在进行分配之前，应制定适宜的优先级分配策略。所有癌症的诊断和预后都应单独考虑，并要听从肿瘤科医生的意见。即使对于患有晚期或转移性疾病的患者，也不应直接将癌症诊断视为绝症。将癌症视为严重限制生命的并发症应有证据支持，包括个别患者的临床状况和预后。有关分配稀缺资源的决策应与床旁决策分开。照顾患者的肿瘤科医生不应为该患者作出稀缺的资源分配决定。肿瘤科医生应与机构合作，以最佳方式利用稀缺资源来护理和支持癌症患者。肿瘤科医生应以同情和诚实的态度向患者告知分配计划和决定，医疗机构应在这些沟通中为肿瘤科医生提供帮助。肿瘤科医生应与患者进行事先护理计划的讨论，并仔细记录患者对护理目标(特别是临终护理)的意愿。

疾病控制与预防中心(CDC)的信息明确表明，减缓新冠肺炎疫情大流行并最终挽救生命的最有效方法是“拉平新感染的曲线”，将它们分散在更大的连续时间范围内，以使有限的资源(病床、呼吸机和临床医生)在任何时间点的紧张程度都降低[4]。公正和有利的伦理原则适用于所有需要稀缺卫生资源的患者,不能因为新冠肺炎疫情导致的稀缺资源匮乏而影响因心力衰竭、癌症或其他危重症患者获得稀缺卫生资源的权利,在确定获取资源的优先次序时应遵照公平原则进行分配。因此，研究者、申办者和监管者必须作出努力，以最有效的方式进行合作和协作以集中资源，同时确保不放松科学合理的研究标准。这可以通过在协作式多机构试验中测试多种干预措施来实现。

4.2 规定受试者知情同意的替代措施

在新冠肺炎疫情防控期间，应避免受试者因知情同意而特意前往研究机构，减少受试者感染新冠肺炎的风险。疫情期间获取受试者的知情同意，各国均规定了相应的替代手段，如通过邮件等方式将知情同意书提供给受试者，或通过电话与受试者联系。美国FDA在获取受试者知情同意方面规定的极为详细，具有借鉴意义。疫情防控中，为获取被隔离的住院患者的知情同意，可采取书面知情同意方式或电子知情同意书方式。在两种方式都不可行的情况下，FDA又规定了两种替代方案，方案一是将签名的知情同意书的照片传输给试验工作人员；方案二是见证人可以证明签名，但不能传输签名的知情同意文件的照片。房间内的人向患者提供未经签署的知情同意书，研究者安排与患者和临床研究无关的见证人的电话或视频会议，也可以对对话进行录音来代替使用见证人。为确保以一致的方式接触患者，FDA规定了一系列详尽的标准程序，确保患者的知情同意过程不受强迫，参加临床试验的意愿真实且自愿，保护患者的合法权益。对于无法进入临床试验地点的受试者，可通过电子知情同意(electronic informed consent，eIC)、传真、电子邮件和通话等方式获取其知情同意。

4.3 完善受试者访视的替代方案

受试者访视贯穿了临床试验的整个过程，是临床试验的重要环节。因此，在疫情防控期间应加强受试者访视的管理，从而降低受试者感染新冠肺炎的风险，避免失访，减少临床试验关键数据的缺失，保证肿瘤临床试验的顺利实施。疫情期间受试者可能无法前往研究地点进行方案规定的随访，研究者应评估是否有其他可行的安全评估方法，研究者应确定是否有必要进行面对面的访视，以充分确保受试者的安全。在决定继续使用研究药物时，研究者应考虑实施替代监测方法来保证试验参与者的安全。如研究者综合判断受试者不适合返回主要研究者(PI)所在医疗机构随访，可建议其前往当地医疗机构完成随访，但此方案需提请伦理委员会评估批准后方可执行[10]。进行远程访视的研究人员应接受实时视频会议访视的培训，应制定相关程序以维护受试者的隐私。在进行实时视频会议访问之前，研究者和受试者都应相互确认身份。

4.4 加强疫情防控期间受试者安全评估

在新冠肺炎疫情防控中，监管部门可要求申办者建立数据监察委员会(DMC)，对新冠肺炎临床试验的安全性、有效性和试验质量进行监查，更好地保护受试者的权益和安全。应配备具有相关临床专业知识，完全独立于研究者的DMC，以评估临时数据，确保参与者不会承受额外的风险。DMC的首要任务是受试者的安全性监查，其次是通过评估分析结果对有效性进行监查，并协助申办者作出提前终止试验的决策。FDA《指南》认为DMC的参与可以为临床试验安全评估提供支持。DMC的主要职责是确保参与试验的受试者的安全，因此疫情防控期间，伦理委员会应重点关注受试者权益保护与风险评估，并在时效性强的情况下完成伦理审查工作。伦理审查是保护受试者的重要举措，每项临床试验必须获得伦理委员会的审查批准后，方可实施。伦理委员会应采取科学理性的态度，对临床试验保持冷静的分析和风险评估，避免受到新冠肺炎疫情和其他外在因素的干扰，保证伦理审查工作的独立性。伦理委员会应在符合GCP及伦理相关法规的前提下调整工作模式，从临床监查员(CRA)资料递交、PI审核确认、伦理审查及审查决定的传达等环节进行调整，从而有效缩短伦理审查时间，提高伦理审查效率。

5 针对疫情的适应性措施应面向未来

新冠肺炎疫情防控中，肿瘤药物临床试验实施中作出的某些适应性改变，具有面向未来的潜力，在疫情结束后仍能得到应用，并将刺激医疗保健和研究领域的进一步创新。因此，可以在以下假设的基础上考虑“面向未来”的临床试验：新冠肺炎疫情可能不会完全消散，并且可能会出现进一步的人畜共患病。强有力且具体可行的替代措施应使该领域对未来的突发公共卫生事件更具适应性。希望这些优化措施能够面向未来，在新冠肺炎疫情结束后或新的突发公共卫生事件中起到保护肿瘤受试者的作用。