新型冠状病毒肺炎并肺栓塞之诊治研究新进展*

何罗宜，陆庆元，刘品晶，古立新，汤展宏

1广西中医药大学附属广西中西医结合医院重症医学科二区(广西南宁 530011)；2广西医科大学第一附属医院重症医学科二区(广西南宁 530021)

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)目前仍为全球大流行急性传染病，仍为严重危害全球之公共卫生疾病。由于当前流行的主要为奥密克戎变异株，其转播速度快，症状隐匿，控制难度大，我国国内仍有多处地域疫情散发，同时境外的发病人数仍居高不下，其仍是公众高度最关注流行性传染病。当前随着对COVID-19疾病认识及研究不断深入，相关研究发现COVID-19患者凝血功能存在异常，并出现急性肺栓塞(pulmonary embolism，PE)等危重症状态，严重危及此类患者生命。故为了解近年来COVID-19合并PE诊疗的新进展，故作以下综述。

1 COVID-19并发PE致病分子机制及流行病学状态

PE的发病病理机制为：血管内皮损伤、血流淤滞、高凝状态。而近年研究发现COVID-19患者可出现全身炎症反应失调，部分患者出现严重的“细胞因子风暴”，可致促炎细胞因子生成增多，如白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量升高，此类促炎细胞因子可促进凝血形成和血小板过度激活，在机体血管内血栓形成进程中起着至关重要的作用，如其可致下肢血管及肺血管等内皮损伤并激活外源凝血途径而形成血栓[1-2]。同时研究发现COVID-19通过结合血管紧张素转化酶2受体(ACE2)进入靶细胞，并激活肾素-血管紧张素系统(RAS)，导致血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)增加，进一步增加组织因子和纤溶酶原激活剂表达，从而使患者出现高凝状态，促使血栓形成[3-4]。

住院流行病学调查方面，稍早期Mestre-Gómez 等[5]在西班牙马德里的一项针对非危重型COVID-19 452例研究中发现其PE发生率为 6.4%。沙特阿拉伯 Badr等[6]研究发现COVID-19并PE发生率大约37.1%，且其病死率高达25%。Ameri1等[7]在意大利进行的含 COVID-19 689例患者的研究发现有创机械通气患者24 d内发生PE高达7.5%。同时意大利的另一项多中心包含7家医院的研究发现COVID-19并急性PE发生率约为 14%[8]。最近Kwee等[9]进行一项涉及多个国家包含71个研究的荟萃分析发现：急诊、普通病区、ICU病区COVID-19并发PE发生率分别为17.9%、23.9%、48.6%，外周血管及大血管PE比率分别为65.3%和32.9%。在栓塞解剖位置研究上，针对我国2020年武汉COVID-19患者的一项肺动脉CTA检查(CTPA)研究结果报道：PE大部分为外周肺动脉栓塞，主要位于右下叶(70%)、左上叶(60%)、上下叶(40%)和右中叶(20%)，其中双侧PE(60%)[10]。同时García-Ortega等[11]研究发现PE多见于外周肺动脉，约80%,多为节段和亚节段分支，而约19.2%为左右主干。由此可见COVID-19并发PE发生较为常见，多为外周血管栓塞，部分为肺动脉主干栓塞，临床需高度重视。鉴于我国的COVID-19并发PE流行病学调查报道极少，尚待进一步研究。

康复出院后研究方面，早年一项含163例COVID-19患者康复出院后随访30 d的研究发现静脉血栓发生率约0.6%，其中有1例伴发PE[12]。英国Roberts等[13]针对多中心含18 159例COVID-19患者随访16～51 d的研究发现有33例伴发PE，发生率为0.18%。另一项纳入1 529例COVID-19患者随访45 d的研究发现228例出现静脉血栓，5例伴发PE，发生率为0.32%，总体51例死亡患者就含2例并发PE[14]。美国Yeo 等[15]针对1 062例COVID-19患者随访30 d的研究发现有5例伴发PE，发生率0.47%，且需再住院治疗。我国COVID-19康复出院后随访并发PE数据研究报道甚少，尚待进一步研究。

2 COVID-19并发PE危险因素及诊断

危险因素研究方面，早前Fauvel等[16]研究发现COVID-19并PE与男性、未使用抗凝剂、C-反应蛋白有关。Mestre-Gómez 等[5]研究发现吸烟、低氧血症及D-二聚体升高为COVID-19并PE之危险因素；Xu等[17]研究发现高血压、肥胖亦为其危险因素。在美国纽约威尔康奈尔医院和布里奇波特医院进行含413 例COVID-19患者的一项研究发现乳酸脱氢酶、IL-6及男性为COVID-19并PE危险因素[18]。故COVID-19患者存在以上危险因素时，应高度警惕PE发生，且当存在PE常见危险病因如创伤、手术、年老体弱及中风疾病长期卧床、各种恶性肿瘤等状态时更需注意。

实验室检查方面，稍早前Ventura-Díaz 等[19]针对242例COVID-19患者的研究中发现D-二聚体升高，其高达2 903 ng/mL可临床诊断COVID-19并发PE，敏感度及特异度分别为81%、59%。Laouan Brem等[20]在非洲摩洛哥的一项研究中发现诊断COVID-19并发PE的D-二聚体最佳截点为2 600 ng/mL，敏感度及特异度分别为90.3%、49.1%。而另一项研究结果与之近似，其诊断COVID-19并发PE的D-二聚体最佳截点为2 660 ng/mL，敏感度及特异度分别为100%、67%[21]。2022年Thoreau等[22]在法国巴黎大学医院进行含174例COVID-19患者的研究报道建议：当D-二聚体≥2 000 ng/mL,中性粒细胞数≥7.0×109·L-1，需警惕存在PE。最近Kwee等[9]针对全球71项研究荟萃分析发现：诊断COVID-19并PE的D-二聚体阈值波动在1 000～4 800 ng/mL,D-二聚体阈值至少为1 000 μg/L。综上，虽然D-二聚体诊断COVID-19并PE特异度不高，但敏感度高，当D-二聚体>1 000 μg/L时，需警惕COVID-19并发PE。

同时近年研究发现COVID-19患者部分存在下肢深静脉血栓(DVT)，国内唐鹏等[23]在2020年1月30日至3月19日针对武汉大学人民医院东院1 448例COVID-19住院患者的研究发现约1.17%出现下肢静脉血栓表现，即下肢肿胀、疼痛；且好发于老年危重型及重型患者，多为周围型(58.8%)。国外Warrior 等[24]在针对含1 265 例COVID-19 患者的研究中发现静脉血栓发生率为 6.3%，其中DVT 发生率为5.6%。而Suh 等[25]研究发现COVID-19患者并发DVT则更高，高达14.8%。由此可见COVID-19患者并发DVT并不少，且静脉血栓作为PE的常见病因之一，临床应高度重视。近年床旁超声可作为临床诊断PE及DVT重要的工具，临床应将床旁超声视作为COVID-19患者静脉血栓筛查及PE病因排除措施之一[26-27]。

综上，鉴于COVID-19并发PE发病率并不低，死亡率高，应尽早诊断。COVID-19患者应注意其是否存在PE危险因素，结合肢体疼痛、肿胀等相关症状及体征，及时进行D-二聚体及床旁超声检查，必要时及时进行CTPA检查，进而对COVID-19并发PE进行早期确诊，同时注意与腺病毒肺炎及呼吸道合胞病毒肺炎等并发PE鉴别，可进行病原学及PCR检查等进行鉴别[10,28-29]。

3 COVID-19并发PE的治疗

在治疗方面，COVID-19并PE需进行综合治疗,如进行隔离、PF-07321332/利托那韦及单克隆抗体(安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液)等抗病毒治疗、呼吸支持治疗、抗凝治疗、中医中药辩证论治等[29-30]。药物研究上，相关研究报道普通肝素与治疗COVID-19患者的相关治疗药物没有相互作用，且其作用时间短，建议选择普通肝素抗凝治疗[31]。另一项研究发现华法林、利伐沙班、达比加群及阿哌沙班可能与COVID-19所用抗病毒治疗药物存在相互作用，可能不宜作为抗凝药物治疗[32]。Warrior等[24]回顾研究发现伐珠单抗及羟化氯喹可降低COVID-19患者血栓发生率发生，使用两者后血栓发生率分别下降25%、42%，但其总体死亡率高，可能与该组疾病较为严重有关，故使用伐珠单抗及羟化氯喹治疗仍需谨慎，仍需后续研究验证。同时对COVID-19死亡患者尸检结果发现内皮细胞炎和肺动脉小分支微血栓形成，结合COVID-19患者机体炎症反应失调理论及其细胞(ACE2)受体调节通路理论，相关研究提示应用抗炎因子药物、ACEI类和他汀类药物治疗可能获益[33]。

外科治疗上，大块PE可选择手术取栓治疗，如出现严重呼吸循环衰竭时，可进行VV-ECMO或VA-ECMO支持下手术治疗；同时可选择导管溶栓治疗，由于其创伤小，可使COVID-19并PE患者获益，目前以上相关COVID-19并PE治疗方法均有相关研究经验报道[28，34-35]。同时在发现COVID-19并DVT时，除常规抗凝治疗外，近年相关研究提示下腔静脉滤网放置术可能有利于此类患者康复[36]。

出院后续随访上，Vlachou等[37]研究发现COVID-19并PE患者出院后4周内可存在右室功能不全及残留部分肺动脉血栓，出院后仍需继续抗凝治疗及定期回医院复查。此类患者临床需高度重视。

总之，COVID-19目前仍全球大流行，其伴发静脉血栓及PE较为常见，临床应予高度重视。因此COVID-19患者诊疗过程中注意警惕PE，应及时进行D-二聚体、超声、CTPA等检查，结合相关症状及体征，及时准确诊断，在抗病毒、对症支持等治疗同时，视病情尽早进行抗凝治疗，进而促进COVID-19并PE患者早日康复，并注意院后随访。

利益相关声明：作者没有利益冲突。

作者贡献说明：何罗宜搜集查阅文献及撰写论文，陆庆元及刘品晶协助搜集文献、整理文献，汤展宏、古立新对拟发表论文作最后审阅及定稿。