精细化智能化引领临床疼痛治疗步入新征程

许学兵，佘守章

1香港大学深圳医院麻醉医学部(广东深圳 518053)；2广州市第一人民医院手术麻醉中心(广东广州 510180)

2020年国际疼痛研究协会(IASP)对“疼痛”(pain)定义进行了修改, 中文表述为“疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤相关不愉快的感觉和情绪情感体验，或与此相似的经历”[1]。此定义充分体现“疼痛”为一种不愉快的体验，而疼痛体验明显与人民群众 “获得感、幸福感、安全感”相违背。临床医学治疗过程主要实现三大功能：挽救生命、解除痛苦和恢复机能，疼痛治疗是解除患者痛苦的重要内容，因此疼痛治疗随着人类进步、医学发展逐步受到重视。2000年美国第106次国会批准了2000—2010年为“疼痛控制与研究的十年”。2003年，欧洲各国疼痛学会联盟发起“欧洲镇痛周”。从2004年起，国际疼痛研究学会将10月11日(10月的第3个周一)确定为“世界镇痛日”。中华医学会疼痛学分会将每年国际镇痛日所在的一周确定为“中国镇痛周”；2022年10月第3周是第19个“中国镇痛周”。为了提高人们对疼痛的认识以及对疼痛防治的科学意识，值此纪念日，笔者撰写“精细化智能化引领临床疼痛治疗步入新征程”的述评，回顾国内疼痛治疗研究的历史，展望镇痛治疗的未来。对比国际镇痛研究历史，笔者认为当前国内疼痛治疗研究己进入信息化、智能化、精准化、个体化的新时代，能够紧跟甚至引领镇痛研究治疗的前沿。随着国内材料科学、分子生物技术、药物研发技术能力的提升，临床科研宏观和微观环境的改善，以及我国电子技术、信息技术和人工智能技术的飞跃发展，国内镇痛研究治疗有望实现弯道超车，在精准个体化疼痛治疗和管理方面实现突破。笔者根据国内临床疼痛研究治疗的发展过程，分阶段介绍国内临床疼痛治疗研究的跨越。

1 第一阶段：新生萌芽

1986年IASP初次赋予“疼痛”明确的定义：与实际或潜在组织损伤相关的一种不愉快的感受和情感体验。至此，国内外对于“疼痛”有了更明确的表述。中华医学会麻醉学会第一次疼痛治疗专题学术会议于1988年9月17—20日在河北省承德市举行，大会共收到论文300余篇论文，会议期间同时成立了中华医学会麻醉学分会疼痛治疗学组，这是国内急性疼痛治疗研究的第一个标志性事件[2]。

此前，国内医疗技术条件较为落后，属于疼痛治疗的新生萌芽阶段。据《柳叶刀》2016年发表的一份关于不同国家和地区医疗可及性及质量指数(Healthcare Access and Quality Index，HAQ指数)研究报告，1990年我国内地HAQ指数为42.6分，全球排名第113位[3]；而同期日本、英美等发达国家的HAQ指数在80分左右。HAQ指数介于0～100之间，反映不同国家和地区个人医疗可及性及医疗质量，分数越高，说明医疗质量和可及性越好。当时医疗条件有限，医务人员和老百姓普遍疼痛治疗观念淡薄，“术后疼痛难免，忍一忍”是普遍性观念。

1985年《关于卫生工作改革若干政策问题的报告》确立“放宽政策，简政放权，多方集资，开阔发展卫生事业的路子”的医疗卫生决策指导原则为国内镇痛研究治疗提供了快速发展的政策机遇。广州佘守章教授是较早开展镇痛研究的先驱之一，1986年率先应用超声心动图技术在麻醉和疼痛学领域进行临床研究，并于1988年和1989年分别发表论著《术后疼痛时病人超声心动图的改变》和《不同药液硬膜外镇痛时病人心血管功能变化的研究》，这些研究为临床医师了解疼痛的危害，积极开展术后镇痛治疗提供了借鉴和依据[4-5]。

在此期间，北京张光波医师于1963年开始了硬膜外阻滞分娩镇痛的研究，撰写出论文《连续硬膜外阻滞用于无痛分娩的探讨》，并在1964年5月于南京举办的中华医学会麻醉学分会第一次学术年会上宣读，首次证实了分娩镇痛的可行性。不过当时限于种种原因,该论文并未发表,可喜的是时隔半个世纪后《Anesth & Analg》报道了张光波医师的椎管内分娩镇痛探索和研究的事迹[6]。1989年发表的《分娩镇痛法的临床应用和观察》是国内第一篇正式分娩镇痛研究的报道[7]。

2 第二阶段：持续改进

1988年9月，中华医学会麻醉学分会疼痛治疗学组的成立标志着国内急性疼痛治疗研究进入第二阶段。以此事件为分界点，1990年到1999年左右的10年是国内镇痛研究治疗的快速持续改进阶段。邓小平同志南巡之后,1992年9月，国务院下发《关于深化卫生改革的几点意见》，要求医院采取“以工助医、以副补主”政策,为满足社会不同层次的医疗保健需求，在确保提供基本服务的前提下开展特殊服务。在此意见指引下,一系列新事物如雨后春笋般地在医疗系统全面开花，诸如点名手术、特殊护理、特殊病房等的出现，为患者提供了更加丰富多样的就医选择。术后镇痛治疗也因应此意见作为手术后患者舒适化服务的内容得到开展和推广。1993年中国引进病人自控镇痛(patient-controlled analgesia，PCA)理念，广州最早引进 PCA 电子泵，此后随着首台Graseby电子镇痛泵进入中国市场以及在医患双赢驱动下，PCA技术迅速得到宣传和普及；PCA 的引进对手术后镇痛技术和分娩镇痛技术具有里程碑意义，对推动中国镇痛技术不断发展发挥了重要作用。之后通过论文交流、会议演讲、专题培训班等方法逐步推广至全国，促进了PCA和分娩镇痛治疗研究[8-13]。1999年6月罗爱伦教授出版《病人自控镇痛》专著，这是国内第一部系统阐述PCA的学术专著，详细阐述了疼痛治疗的新概念、新模式、新方法；PCA的理论基础、仪器设备、使用方法、注意事项、副作用及其处理、应用范围等内容，对国内临床镇痛研究有较大的推动作用。

3 第三阶段：百花齐放

进入21世纪，自2000年伊始到2009年，大约10 年时间是国内镇痛研究治疗百花齐放阶段。此期间多模式(multimodel)镇痛逐渐受到普及和推广，其中不乏有些镇痛治疗受经济利益影响，存在诸多不合理之处。可喜的是，不同镇痛方式的并发症、不良反应得到了临床的重视，如2001年和2007年发表的《病人自控硬膜外镇痛并发症的临床分析与处理》和《椎管内镇痛与神经毒性》等论文，这些论文无疑是镇痛临床治疗短期狂热的清醒剂[14-15]。

在临床研究治疗全面开花的同时，基础研究关于超前镇痛(preemptive analgesia)逐渐渗透入国内临床镇痛研究领域。预防性镇痛(preventive analgesia)、平衡镇痛作为一种规范的围术期镇痛管理措施，符合加速康复外科(ERAS)的理念，逐步获得临床接受和认可。《广东医学》发表了《超前镇痛有效性争议及预防性镇痛的研究新进展》，分析了当时相关临床研究领域的现实状况[16]。

21世纪的最初10年，也是分娩镇痛应用研究逐渐受到麻醉医师和全社会重视的10年。2001年姚尚龙等教授开始系统推广椎管内分娩镇痛，并倡导利用新型局部麻醉药罗哌卡因运动感觉分离的特性尝试“可行走的分娩镇痛”，有力地推动了分娩镇痛技术的普及和推广[17-21]。国内分娩镇痛服务意识的提高也得益于“无痛分娩中国行”医学教育活动，该活动有助于促进国内高剖宫产率的下降和产科麻醉的规范化。

4 第四阶段：全面发展

在此阶段之前，国内临床镇痛研究治疗领域与国外先进发达国家的差距大约为20～30年。2009年3月国务院向社会公布《关于深化医药卫生体制改革的意见》，开启了以“建立基本医疗卫生服务制度，全面加强公共卫生服务体系建设、进一步完善医疗服务体系、加快建设医疗保障体系、建立覆盖城乡居民的基本医疗保障体系”的医改新征程，医疗和科研投入不断加大。2015年我国内地HAQ指数上升为74.2，排名升至第61位[3]。与此相适应，国内临床镇痛研究也逐步跟上发达国家步伐，从规范化走向精准化、个体化、信息化、智能化的快速全面发展道路。2018年，我国HAQ指数全球排名由2017年的第60位提高到第48位，麻醉医学功不可没。

2010年中华医学会麻醉学分会疼痛学组发布《成人术后疼痛处理专家共识》[22]。2016年中华医学会麻醉学分会产科学组发布《分娩镇痛专家共识》[23]。上述专家共识的推出并持续更新，极大地促进了国内镇痛治疗研究领域的规范化。与此同时，急性疼痛服务(APS)小组的建设也渐趋规范化，相信借着智能化、信息化的力量，APS缺位的状况将会得到很大程度的改善[24]。

2018年11月国家卫健委下发《关于开展分娩镇痛试点工作的通知》，要求进一步规范椎管内分娩镇痛操作技术，提升分娩镇痛的覆盖范围。文件的出台推动了分娩镇痛技术的规范化开展。

4.1 分娩镇痛新理念 分娩镇痛理念最突出的更新是改变了以往常规在第一产程活跃期，即宫口打开3 cm后实施的观念，目前认为在分娩早期宫口打开1～3 cm时进行分娩镇痛也可取得良好的镇痛效果，且对产程进展无明显影响。

在椎管内给药方式方面，主要进展包括硬脊膜穿破硬膜外穿刺技术(dural puncture epidural, DPE)和程控间歇硬膜外脉冲(programmed intermittent epidural bolus, PIEB)给药方法。DPE是传统硬膜外镇痛和腰-硬联合(combined spinal-epidural, CSE)镇痛实施方法的改良，是在完成硬膜外穿刺后用腰麻针刺破硬脊膜，确认脑脊液流出后拔出腰麻针并留置硬膜外导管给药[25]。DPE的理论依据是硬脊膜穿刺孔易化了硬膜外腔的镇痛药物通过硬脊膜渗透到蛛网膜下腔发挥作用的过程。与传统硬膜外镇痛相比，DPE起效快，单侧阻滞和阻滞不全的发生率低；同时DPE因不直接鞘内给药，产妇恶心、低血压、瘙痒、胎心率减慢等母婴相关的不良反应明显低于直接鞘内给药镇痛方式。DPE技术可能优于传统椎管内分娩镇痛方式，国内学者开始尝试观察研究DPE在减少母胎不良反应和产妇爆发痛方面的优点，但DPE对产程进展、母婴结局、受益及风险的影响仍有待进一步深入研究[25-26]。PIEB采用硬膜外腔脉冲式给药模式，使药物易于在硬膜外腔扩散，对产妇运动阻滞影响小。PIEB参数设置包括脉冲容量、脉冲间隔时间、镇痛药物种类和浓度等，其中脉冲间隔时间是最重要的参数之一。与传统持续输注模式相比，PIEB给药方法具有药物扩散更广泛、运动阻滞发生率降低、镇痛药物追加率更低、用药量更少、视觉模拟评分法(visual analogue scale, VAS)评分更低、不良反应无明显增加而产妇的满意度更高等优点[27]。

4.2 神经阻滞技术和多模式镇痛 伴随着超声设备和技术的普及，各种神经阻滞[椎旁神经阻滞、腰方肌阻滞、竖脊肌阻滞、收肌管阻滞以及筋膜平面阻滞(胸部筋膜、腹部筋膜、髂筋膜、颈筋膜)、关节囊周围神经阻滞(pericapsular nerve group, PENG)等]技术伴随着ERAS理念的深入，在不同区域手术后急性疼痛治疗中得到广泛的应用，专家共识也明确了外周神经阻滞技术的镇痛地位和价值[28-32]。

多模式镇痛作为预防镇痛、全程镇痛的重要支柱理念，也是少阿片或无阿片麻醉镇痛理念的重要内容[33]。少阿片或无阿片麻醉镇痛理念对于改善镇痛质量、减少镇痛不良反应和术后慢性疼痛具有实质性意义[34]。局部麻醉、区域神经阻滞、对乙酰氨基酚、非甾体抗炎镇痛药、高选择性α2受体激动剂(右美托咪定)、NMDA受体拮抗剂、加巴喷丁或普瑞巴林、硫酸镁、利多卡因、地塞米松等在多模式镇痛和ERAS方面也扮演着独特的角色。

4.3 长效局麻药及特殊镇痛制剂的开发 2021年9月，全国医学界轰动的一条新闻是华西医院麻醉中心主任刘进教授向医院捐赠了1亿元人民币，设立住院医生规范化培训发展基金。这1亿元资金来源之一为刘进教授团队研发的“新型超长效局麻药”转化所得。据悉该“新型长效局麻药物”生产工艺相对简单，生产成本较低。双盲对照动物实验研究显示该“新型长效局麻药物”作用时间长达50 h，而且可以安全适用于椎管内麻醉。预计2～3年可以进入临床研究阶段，但真正进入临床广泛应用尚待时日。

目前进入临床应用的长效局麻制剂包括布比卡因脂质体注射液(Exparel)和海绵状胶原基质布比卡因植入物(XaraColl)[35]。2011年美国FDA批准Exparel用于在手术部位单次给药治疗术后疼痛和炎症反应。2018年FDA批准该药用于肌间沟臂丛神经阻滞，研究显示该药作用时间高达72 h以上。XaraColl由一家爱尔兰公司生产，植入手术切口部位，随着胶原被吸收，布比卡因会得到缓慢释放，产生持久的局部麻醉效应。Ⅲ期临床试验显示XaraColl可显著减少疝修补术患者术后48～72 h内的阿片类药物需求。2020年，美国FDA批准XaraColl用于开放疝修补术后切口局部镇痛。另一种进入临床的长效镇痛制剂是布比卡因/美洛昔康组成的固定剂量组合产品Zynrelef，2021年5月获得美国FDA批准。Zynrelef具有双重镇痛作用，采用Heron公司专有的Biochronomer药物缓释递送技术，研究显示开放性腹股沟疝修补术、全膝关节置换术后，手术区域软组织或关节周围滴注Zynrelef，可产生长达72 h的术后镇痛作用。

基于纳米科技的普及，国内外有关于阿片类、局麻药、NSAIDs纳米制剂以及纳米氧化锌(Nanoparticle Zinc Oxide)、纳米氧化镁，以及纳米氧化锰制剂的镇痛效能研究[36]。文献报道还有其他缓释载体布比卡因、罗哌卡因、吗啡、丁丙诺啡制剂的研究，各有不同的特点[37]。黑子清教授团队研发的复合长效镇痛制剂由罗哌卡因负载的聚ε-羧基乙酸内酯电纺纤维和可乐定负载的 F127 水凝胶(Fiber-Rop/Gel-Clo复合材料制剂)组成，该产品具有运动感觉分离的特点，使用一次剂量即可实现长效可行走局部镇痛。初步实验研究显示该复合制剂用于坐骨神经阻滞后感觉阻滞持续时间为(32.0±1.4)h，明显长于运动阻滞时间(20.3±0.9)h，体现出了较为明显的感觉运动阻滞分离特点[38]。

国内药物开发技术和材料科学技术的进步以及新药、新产品研发流程的标准化国际化，为国内学者在新型镇痛药物研发方面提供了有力的支撑条件[39]。

4.4 精细化和智能化镇痛 精准医疗是未来医学和镇痛治疗发展的主流趋势之一。精细化、个体化是精准医疗在镇痛领域的核心体现。一方面基因组学的发展，为个体疼痛敏感性、药物治疗反应性差异的分子诊断提供了可能，如通过双胞胎志愿者温度敏感痛觉测试，有助于分析引起双胞胎不同个体痛觉敏感性差异的特异基因[40]。通过不同镇痛药物的代谢相关基因检测可以预测患者镇痛药物的代谢状况，为镇痛药物选择和用药方案精准个体化选择提供指导[41]。基因以及表观遗传学检测也可以提供术后急性痛向慢性痛或持续痛转化发展的预测[42]。另一方面，通过研究和病例积累，可以找到与高强度疼痛相关的血清标志物，为疼痛预测和客观疼痛评估提供帮助，如Luchting等[43]研究显示血清可溶性细胞间黏附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1)水平与患者的疼痛强度呈显著相关性；Hozumi等[44]研究显示术前血清抵抗素(Resistin)水平可以预测开腹手术后患者疼痛强度。另外，通过大样本或真实数据分析，可以总结预测出术后发生严重疼痛的相关因素，如性别、术前焦虑状态、吸烟史等；这些大数据的研究结论可为术后疼痛预防和治疗提供指导[45-46]。

2022年7月29日，科技部等六部门联合发布了《关于加快场景创新以人工智能高水平应用促进经济高质量发展的指导意见》，强调了人工智能(artificial intelligent，AI)在未来经济发展的重要性。近10年来AI正快速渗透到医学领域，AI技术在疼痛研究、疼痛药物开发、疼痛评估、疼痛治疗、疼痛防治质量控制等方面正在发挥其独特的优势。Han等[47]采用机器学习方式研究脑电图(electroencephalography，EEG)及脑磁(magnetoencephalography，MEG)改变与术后疼痛强度相关性。研究显示AI 辅助分析，可通过患者EEG及MEG的特征性改变进行疼痛强度的评估；通过验证研究显示运用机器学习模型预测术后疼痛准确度高达92.54%。AI技术可以预测术后疼痛强度、术后镇痛药物消耗量及急性疼痛慢性化趋势；AI技术可以预测术后镇痛并发症发生及严重程度；AI可以帮助临床进行海量复杂数据的分析、预测和辅助决策，从而找到效果良好、并发症少的最优PCA方案[48-50]。通过认真学习和反复验证，AI就能不断减少错误，为多数患者提供最优化的PCA方案。

国内正在开展临床应用并大力推广的智能化患者自控镇痛(Artificial Intelligent PCA，Ai-PCA)无线镇痛管理系统(WAMS)，具有远程监控、智能报警、智能分析与评估等功能，可自动记录并保存自控键按压频率和背景剂量等信息，显著延长了医嘱执行时间，实现了术后镇痛过程的动态管理和质量监控[51-53]。目前该产品离真正的智能化还有一定的距离，但相信通过持续发力，Ai-PCA将会充分利用AI的优势为患者提供完善的个性化术后镇痛，更好地促进术后患者康复[24,54-55]。

总之，临床疼痛治疗研究的发展阶段是国内临床医学飞速发展的一个缩影。随着ERAS理念和舒适化医疗的推广，围术期镇痛治疗研究也日益受到关注。随着国内材料科学、分子生物技术、药物研发技术能力的提升，临床科研宏观和微观环境的改善，临床镇痛研究治疗已步入新的历史阶段。相信国内学者能够充分利用弯道超车的机遇，在疼痛治疗研究方面能够从追随走向引领，助力中国临床疼痛治疗步入智能化研究的新征程，为患者提供更优质、更精准的智能化镇痛治疗服务。

利益相关声明：作者声明无利益冲突。

作者贡献说明：许学兵：构思及撰写，佘守章：构思及修改。