保肝药物在多西环素治疗恙虫病合并肝损害中的应用效果分析

黎娜 郭燕新 吴建军 李琼 曹堃 李丽萍

近几年,恙虫病已成为我国南部常见的传染病之一,此病除了引起发热、肌痛、皮疹、焦痂外,可累及多个器官和系统,其中以肝脏损伤为主,且多为轻中度损害［1-3］。基于恙虫病可引发肝功能损害,除抗病原体治疗之外,辅以保肝治疗具有重要意义。四环素类药物如多西环素是治疗恙虫病的一线药物之一,被常规使用,而其发挥有效药理作用时亦有可能会带来肝损害的副作用。因此,为加深对恙虫病合并肝损害的认识并提高对其的治疗效果,本研究旨在比较不同种类保肝药物在多西环素治疗恙虫病合并肝损害中的临床疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018 年1 月～2020 年12 月本院收治的55 例采用多西环素治疗的恙虫病合并肝损害患者作为研究对象,其中男22 例,女33 例；年龄26～90 岁。本研究经湛江中心人民医院伦理委员会批准,免除签署知情同意书。将患者依据保肝药物使用情况分为单一组(19 例)、二联组(29 例)、三联组(7 例)。单一组男6 例,女13 例；年龄41～81 岁。二联组男11 例,女18 例；年龄26～90 岁。三联组男5 例,女2 例；年龄33～71 岁。三组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2诊断与纳入标准 ①符合《传染病学》［1］中恙虫病诊断：a.发病前3 周内到过恙虫病流行区或者有野外活动史；b.突发高热；c.焦痂或特异性溃疡；d.外斐反应Weil-Felix reaction(变形杆菌OXk 凝集实验)凝集效价≥1∶160。4 项中具备3 项及以上可确诊。②使用多西环素抗病原体治疗；③血清ALT 或AST 超出正常上限2 倍；④有胃纳差、腹胀、呕吐等消化道不良症状；⑤彩超或者电子计算机断层扫描(CT)有肝脏损害的影像学表现。必须具备①、②和③两项,可伴有④或⑤项。

1.3排除标准 ①临床资料不完善；②脂肪肝、酒精性肝病、药物性肝损伤、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝肿瘤、肝硬化、EB 病毒感染、血吸虫肝病等。

1.4方法 本院在用保肝药物分为3 类：解毒类(葡醛内酯、还原型谷胱甘肽),抗炎类(异甘草酸镁、甘草酸单铵半胱氨酸、复方甘草酸苷),保护肝细胞膜类(多烯磷脂酰胆碱)。单一组仅使用1 类保肝药物治疗,二联组使用2 类保肝药物治疗,三联组使用3 类保肝药物治疗。

1.5观察指标及判定标准 比较三组住院时间、保肝药物治疗前后肝功能指标(ALT、AST)、临床疗效。疗效判定标准：治愈：患者体温恢复正常,临床症状消失,肝功能指标恢复正常；显效：患者体温恢复正常,临床症状大部分消失,肝功能指标趋于正常；有效：患者体温有下降趋势,临床症状部分消失,肝功能指标好转；无效：患者体温降低甚至升高,临床症状无显著改善或加重,肝功能指标没有下降甚至上升。总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.6统计学方法 采用GraphPad Prism 5.0 对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1三组住院时间比较 单一组住院时间为(9.74±3.72)d,二联组住院时间为(9.90±3.23)d,三联组住院时间为(13.575.38)d。单一组、二联组住院时间短于三联组,差异具有统计学意义(P＜0.05)；单一组、二联组住院时间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2三组保肝药物治疗前后肝功能指标比较 55 例患者出院时肝功能复常率为18.18%(10/55)。三组治疗前ALT 和AST 水平比较差异具有统计学意义(P＜0.05),保肝药物应用种类随着治疗前ALT和AST上升而增多。单一组、二联组治疗后ALT、AST 水平均低于本组治疗前,差异具有统计学意义(P＜0.05)；三联组治疗后AST水平低于本组治疗前,差异有统计学意义(P＜0.05)；三联组治疗后ALT 水平与本组治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,三组患者ALT 和AST 水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 三组保肝药物治疗前后肝功能指标比较(,U/L)

表1 三组保肝药物治疗前后肝功能指标比较(,U/L)

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05

2.3三组临床疗效比较 单一组总有效率为89.47%,二联组为89.66%,三联组为100.00%,三组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 三组患者临床疗效比较(n,%)

3 讨论

19 世纪在广州市发现首例恙虫病后,该病陆续在其他省份出现。恙虫病是由恙虫病立克次体感染而导致的急性虫媒传染病,可通过恙螨幼虫叮咬传播［4］。我国恙虫病发病率逐年增加,农村地区高发,学龄前儿童和中老年患者居多［5-7］。恙虫病具有发热、皮疹、焦痂、溃疡等临床表现,可伴局部淋巴结肿大,病情加重时可并发器官衰竭甚至可致死亡,以并发症肝损害最为常见,其次为肺损伤［8-10］。我国恙虫病病例从发病到确诊的间隔时间大大缩短,但恙虫病早期误诊率仍居高不下,并发症对病情的掩盖是造成误诊的原因之一［10-12］。目前,尚无预防或控制恙虫病立克次体的疫苗,恙虫病的及时诊断和全面治疗可降低出现严重并发症和死亡的风险,提高患者成功救治率。

恙虫病立克次体可感染人体单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和内皮细胞,引起单核吞噬细胞增生、全身小血管炎、血管周围炎等病理变化,并经血液和淋巴结在全身传播。恙虫病立克次体在患者体内进一步生长、繁殖,死亡后释放出毒素,从而导致患者肝细胞、肝脏小血管和周围组织出现炎性反应、肝细胞膜破坏和微循环障碍,进而出现肝损害。肝脏受累的临床表现有消化道症状(如恶心呕吐、腹胀、食欲减退等)、肝功能异常及肝脏形态病变(如肝细胞水肿、变性或坏死)。有研究［13,14］显示,恙虫病合并肝损害主要以血清ALT、AST 升高为主。因此,在临床治疗恙虫病中,应用抗生素进行抗感染治疗的同时,应对ALT 和AST进行监测,必要时行保肝治疗。

抗感染治疗是恙虫病立克次体治疗的首要方案。恙虫病立克次体专性寄生于细胞内,临床上多使用脂溶性高并且可以通过细胞膜的抗生素进行治疗,如四环素类、大环内酯类、氯霉素和喹诺酮类等。多项研究［15-20］表明,多西环素单药治疗恙虫病的效果突出,可加快发热和其他临床症状的消退、病程明显缩短、病死率大幅度下降。然而,对于恙虫病立克次体是否对多西环素耐药仍存在争议［21,22］。多西环素亦有引发肝损害的可能,在使用多西环素抗恙虫病立克次体治疗的同时亦需警惕其引发肝损害的可能。

据文献［23-25］报道用于恙虫病伴肝损害的保肝治疗药物有异甘草酸镁、甘草酸二铵、还原性谷胱甘肽、多稀磷脂酰胆碱。然而,鲜有研究对多西环素治疗恙虫病合并肝损害中不同种类保肝药物(解毒、抗炎、保护肝细胞膜)的联合使用及其临床疗效进行观察和比较。

目前,本院在用保肝药物分为三类：解毒类(葡醛内酯、还原型谷胱甘肽),抗炎类(异甘草酸镁、甘草酸单铵半胱氨酸、复方甘草酸苷),保护肝细胞膜类(多烯磷脂酰胆碱)。临床收治恙虫病合并肝损害的患者后常依据肝功能损害程度进行保肝药物的选用和联用。本研究表明,同时使用多种保肝药物的患者治疗前的肝功能指标ALT、AST 均处于较高水平。然而,联用多种保肝药物是否能为患者带来更多益处,本研究通过观察保肝药物联合治疗前后的临床症状并统计分析患者肝功能指标ALT、AST 的变化,发现在多西环素治疗恙虫病合并肝损害中,使用1～2 类不同作用机制的保肝药物即可显著降低ALT 和AST,且多种不同保肝机制的药物联用并不提升临床疗效。本组研究中,肝功能复常率仅为18.18%,大部分患者出院时ALT和AST 的水平并未降至正常水平。肝功能指标恢复正常的时间大约在2～3 周［26-28］。张郴华［29］的研究显示合并肝损害的 43 例恙虫病患者血清ALT 在7 周左右才恢复正常。因此,从临床疗效、减少不良反和药物经济学角度考虑,不建议临床医生同时使用3 种及以上保肝药物治疗恙虫病合并肝损害。本次研究仅基于不同作用机制的多种保肝药物联用,而未比较同类保肝药物或者各保肝药物之间的疗效有无差异以及作用机制不同的护肝药物如何优选,这一系列临床问题的解决将给恙虫病合并肝损害的患者带来福音。

本研究纳入的样本量较少,同时受到回顾性研究的限制,未能对各组患者的不良反应进行观察比较,因此往后希望有学者能够扩大样本量,继续深入开展相关的前瞻性研究,为临床合理治疗恙虫病合并肝损害提供科学依据。