自拟固金解毒方联合安罗替尼治疗非小细胞肺癌患者对其生活质量和预后的影响

黄娴婷 刘雄伟 吴丹 王琼 沙莎 钟云岚 朱索宇 殷华芳

肺癌是我国乃至全球最常见的恶性肿瘤,其中85%为NSCLC［1,2］。NSCLC 确诊时大多因处于晚期而失去手术机会,即使可手术的早期肺癌,术后仍有相当部分患者出现转移而发展成晚期。晚期NSCLC 以全身内科治疗为主,其中,抗血管生成药物安罗替尼在NSCLC 治疗中发挥重要作用,其三线以上应用可使NSCLC 患者获得超过3 个月的生存获益［3,4］,纳入了中国原发性肺癌相关诊疗指南［5］。安罗替尼常见不良反应主要表现为高血压、皮疹、蛋白尿、乏力等,这些毒副反应常导致患者治疗依从性下降,从而影响疗效。近年来,中西医结合协同抗肿瘤及其作用机制研究已成为研究热点。有研究证实［6］,中医药在减轻分子靶向药物不良反应、增加疗效方面具有一定优势。本研究主要探讨自拟固金解毒方在安罗替尼三线或以上治疗NSCLC 方面的临床疗效,报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018 年7 月～2021 年12 月南通大学附属江阴医院肿瘤中心收治的147 例经病理确诊为转移性NSCLC 患者。纳入标准：①年龄18～85 岁；②中医证型与体力状态(ECOG)评分≤2 分；③既往接受过≥2 种方案全身系统治疗［包括化疗或表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、C-ros原癌基因1-受体酪氨酸激酶(ROS1)等驱动基因阳性患者的靶向治疗］；④血常规及心肝肾功能基本正常；⑤有可评价病灶；⑥自愿签署知情同意书。排除标准：①严重高血压经药物治疗控制不佳的患者；②凝血功能障碍的患者；③活动性出血的患者；④中央型肺鳞癌患者；⑤研究者判断呼吸、消化系统出血风险较高的患者。所有患者采用随机数字表法分为试验组(73例)和对照组(74 例)。两组一般资料比较,差异均无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。见表1。本研究经过医院伦理委员会批准(审批号：2018035)。

表1 两组一般资料比较(n)

1.2安罗替尼治疗 所有患者入组后均接受安罗替尼(正大天晴药业集团股份有限公司,国药准字H20180004)单药治疗,初始剂量为12 mg/d,早餐前空腹口服,连续服用14 d,停药7 d,21 d 为1 个周期。如患者出现难以耐受或≥3 级的剂量限制性毒性,减量至10 mg/d 或8 mg/d。服用至病情进展或患者不能耐受。

1.3中药治疗 试验组患者服用安罗替尼当日即开始服用自拟固金解毒方,具体药方如下：黄芪30 g,太子参15 g,炒白术10 g,茯苓10 g,炙甘草5 g,姜半夏6 g,陈皮10 g,生地黄10 g,麦冬10 g,百合15 g,浙贝母10 g,夏枯草10 g,金荞麦30 g,金雀根30 g,木馒头30 g,煅蛤壳30 g(先煎),白花蛇舌草30 g,石见穿30 g。中药均由南通大学附属江阴医院中药房提供,1 剂/d,水煎至400 ml,分2 次温服。安罗替尼服药间歇期持续服用中药,直至患者停服安罗替尼。

1.4观察指标及判定标准 ①中医证候疗效,采用2002 版《中药新药临床研究指导原则(试行)》中医证候疗效标准评估疗效：中医证候总积分=主症评分+次症评分。主症和次症的重、中、轻度证候分别计6、4、2 分和3、2、1 分,无证候计0 分。疗效指数=(治疗前证候总积分－治疗后证候总积分)/治疗前证候总积分×100%,疗效指数≥70%、30%～70%、＜30%分别被判定为显效、有效和无效。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。②安罗替尼主要不良反应,采用美国国立癌症研究所常规毒性判定标准(V4.0 版)评估安罗替尼不良反应。服药前测量基础血压,服药期间测量血压,2 次/d；每周电话或门诊随访患者生活质量和药物不良反应发生情况,每周期服药前均进行血常规、肝肾功能和甲状腺功能检测。③近期疗效,采用实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1 版)评价肿瘤近期疗效。完全缓解(CR)：所有目标病灶完全消失。病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)须缩小至正常大小；PR：所有可测量目标病灶的直径总和较基线水平缩小≥30%；PD：所有测量靶病灶直径之和的最小值增加≥20%或者出现任何一个新病灶；SD：靶病灶减小程度没有达到PR,增加的程度也没有达到PD 水平,介于两者之间。DCR=CR+PR+SD。④PFS 和OS,主要利用颈胸腹部增强CT 结合磁共振成像(MRI)、正电子发射计算机断层显像(PET-CT)评估患者PFS,每2 个周期评估1 次。对所有入组患者进行每月至少1 次随访,直至患者死亡。随访时间4～35 个月,随访率100%,随访期间107 例患者死亡,随访截止时间为 2022 年2 月15 日。

1.5统计学方法 采用SPSS25.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier 法和Log rank 检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组中医证候疗效比较 治疗2 个周期后,试验组中医证候总有效率82.19%高于对照组的63.51%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组中医证候疗效比较(n,%)

2.2两组安罗替尼不良反应发生率比较 试验组疲乏、食欲下降、口腔口咽疼痛、手足综合征、腹泻、蛋白尿发生率分别为21.9%、19.2%、12.3%、24.7%、16.4%、15.1%,均低于对照组的48.6%、44.6%、25.7%、41.9%、32.4%、29.7%,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。两组高血压、甘油三酯升高、甲状腺功能减退发生率比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 两组安罗替尼不良反应发生率比较［n(%)］

2.3两组近期有效率比较 试验组PR、SD、PD 占比分别为12.3%(9/73)、67.1%(49/73)、20.5%(15/73)；对照组PR、SD、PD 占比分别为8.1%(6/74)、63.5%(47/74)、28.4%(21/74),试验组DCR 为79.4%(58/73)与对照组的71.9%(53/74)比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

表4 两组近期有效率比较(n,%)

2.4两组PFS 和OS 比较 试验组和对照组中位PFS分别为3.52 个月［95%CI=(2.78,4.26)］和3.12 个月［95%CI=(2.42,3.83)］,两组比较差异无统计学意义(χ2=0.834,P=0.361＞0.05)。见图1。试验组与对照组中位OS 分别为10.00 个月［95%CI=(7.99,12.01)］和7.70 个月［95%CI=(6.26,9.14)］,试验组中位OS 高于对照组,差异有统计学意义(χ2=4.828,P=0.028＜0.05)。见图2。

图1 两组无进展生存曲线比较

图2 两组总生存曲线比较

3 讨论

晚期肺癌的西医以化疗、放疗、靶向治疗、抗血管生成治疗等手段为主,这些治疗均是以杀灭肿瘤为目的,不可避免地引起不同程度的毒副反应。中西医联合应用治疗肺癌的模式得到广泛认可,中药与抗肿瘤西药联合应用,有增强西药疗效,延缓耐药,减少不良反应发生,提高患者生活质量甚至延长生命等作用。

明代医家李中梓在《医宗金鉴·积聚篇》云：“积之成也,正气不足,而后邪气踞之。”故肺癌之病因,正虚为根本,符合中医的疾病发病观,贯穿于肿瘤发生、发展的全过程；其病位在肺,涉及脾、肾；病机总属本虚标实,其中本虚以阴虚、气阴两虚为主,标实以痰、瘀、毒、滞为肺癌的主要病理因素贯穿其中［7］。因此,基于“扶正祛邪”思想的中医辨证论治是晚期肺癌治疗的主要指导思想。

安罗替尼常见不良反应为疲乏、食欲减退、腹泻、高血压、口腔溃疡、皮疹、手足综合征、蛋白尿等。从中医学角度分析病机如下：分子靶向药物多性热［8］,易耗气伤阴,久服加重气虚、阴虚,继而损伤脾胃之气,致痰湿内阻。肺脾气虚,证见乏力、纳差、便溏等；高血压亦属本虚标实之证,阴虚为本,痰瘀互结为标,阴虚阳亢、脾虚生痰、气机不畅、瘀血内阻,引发高血压的发生［9］；阴虚内热、虚火上炎,可致口腔溃疡；痰湿郁久化热、湿热浸淫则可出现全身皮疹伴瘙痒；气虚、痰湿、湿热均可致气机不畅、瘀血内停,证见肌肤甲错,表现为手足综合征；脾虚失于统摄,肾虚精微不固,水谷精微趋于外泄,继而出现蛋白尿［10-12］。因此,服用分子靶向药物易出现上述不良反应。

本研究基于“中医治未病”理论,运用以“培土生金法”、“扶正抗癌”为指导思想的固金解毒方,联合安罗替尼治疗晚期NSCLC,取得良好疗效［13-15］。本方以百合固金汤合六君子汤为基础方,将益气养阴、清热祛湿、健脾化痰、活血化瘀、养血润燥等多种治法治则贯穿始终、融汇贯通。方中：黄芪、太子参、白术益气健脾；麦冬、百合、生地黄养阴生津润肺；姜半夏、陈皮、浙贝母、夏枯草、木馒头化痰消积；金荞麦、金雀根、煅蛤壳、白花蛇舌草、石见穿清热解毒、软坚化瘀散结；石见穿、木馒头兼有清利下焦湿浊之功效。诸药配伍,体现培土生金、扶正抗癌之寓意,共奏益气健脾、养阴生津、清热解毒、软坚化痰之效。本方以中医辨证施治理论为指导,同时结合单味中药及复方的现代药理学研究结果选药组方,体现了中西医结合的治疗理念［16,17］。

本研究中,固金解毒方能降低患者的疲乏、食欲下降、口腔口咽疼痛、手足综合征、腹泻、蛋白尿等不良反应的发生率,未能显著降低高血压、血脂升高和甲状腺功能减退的发生。本研究中患者的DCR 与既往报道［18-20］类似,固金解毒方未能提高疗效。两组患者PFS 比较,差异无统计学意义(P＞0.05),而试验组OS较对照组延长了2.3 个月,主要原因可能是得益于患者中医证候疗效的提高以及疲乏、食欲下降等生活质量的改善。

综上所述,安罗替尼三线或以上治疗晚期NSCLC具有一定疗效,同时加用固金解毒方可降低安罗替尼的不良反应、延长患者的生存时间,体现了中西医结合抗肿瘤的优势,值得进一步推广。