长链非编码RNA小核仁核糖核酸宿主基因11在肿瘤中的研究进展

张钧硕，万明会，郭燕，仓顺东

（河南大学人民医院/河南省人民医院 肿瘤中心，河南 郑州 450003）

根据世界卫生组国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）发布的2020全球癌症负担数据显示，我国新发肿瘤患者约457万例，死亡患者超过300万例，新发人数和死亡人数均位列全球第一，肿瘤已经成为了威胁国人健康的首要问题。美国癌症协会2020年的数据也显示，恶性肿瘤是美国居民病死的第二大原因，也是世界范围内的主要公共卫生问题，严重影响着人类的生命健康［1］。

非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）是一种不编码蛋白质的RNA转录本，这些RNA转录本中的大多数无与核糖体相互作用的能力，也不能翻译成蛋白质［2-5］；根据其长度可分为两大类：一类是长度在18～200 nt的小ncRNA，另一类是长度超过200 nt的长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）。在人类非编码RNA 中，lncRNA 占有相当大的比率［6-7］。lncRNA以RNA形式在转录及转录后水平调控基因表达，其表达的失调在多种疾病的发生发展中，尤其是恶性肿瘤的发生发展中，发挥了至关重要的作用［8-9］。小核仁核糖核酸宿主基因11（small nucleolar RNA host gene 11，SNHG11；GeneID：128439）是非蛋白编码的多个核仁小分子RNA宿主基因家族的成员，也被称为C20orf198，LINC00101，NCRNA0010等，位于20q11.23染色体上，有5种外显子，在睾丸、前列腺、十二指肠等25种组织中普遍表达。最新的研究发现该基因可能与结直肠癌［10-11］、肝细胞癌［12］、非小细胞肺癌［13-14］、胶质瘤［15］、前列腺癌［16］、乳腺癌［17］等多种恶性肿瘤的发生发展有关。本综述旨在总结lncRNA SNHG11在多种肿瘤中的作用和机制，从而为恶性肿瘤的诊断和治疗提供新的可能靶点。

1 lncRNA SNHG11与消化系统肿瘤

1.1 结直肠癌 结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，2020年全球癌症统计显示，结直肠癌已经成为全球第三大常见癌症，约占新增癌症病例的10%。它也是癌症患者死亡的第二大原因，约占2020年癌症死亡总人数的9.4%［18］。结肠镜检查是结直肠癌筛查的金标准方法。然而，该方法存在肠道准备要求和肠道破裂风险的缺点，并且该方法不适用于肛门直肠狭窄、腹膜刺激、严重心肺功能障碍和有其他疾病的患者，这使得很多患者不能及时得到诊治［19］。尽管在结直肠癌的治疗中广泛采用了不同的治疗策略，但结直肠癌患者的预后仍然不能令人满意［20］。

许多研究已经表明，lncRNAs可以调节结直肠癌的增殖、凋亡、侵袭、转移和多药耐药性［21-23］。已有研究表明，lncRNA SNHG11在结直肠癌组织中的水平显著高于正常结直肠组织，并且与患者的TNM分期和淋巴结转移相关，但与年龄或性别无明显关系［24］。有研究表明，lncRNA SNHG11能明显促进结直肠癌中的细胞增殖，且lncRNA SNHG11可以直接与胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白1（insulin like growth factor 2 mRNA binding protein 1，IGF2BP1）结合，导致c-Myc及其下游靶标的上调［10］。上调的c-Myc是一种关键的转录因子，反过来又在转录水平上增加了lncRNA SNHG11的表达。

最新的研究表明，部分lncRNA可以直接与RNA结合蛋白的功能域结合，从而在mRNA水平上对一系列基因进行转录后调控［25］。IGF2BP1是IGF2 mRNA结合蛋白家族的成员，它是一种癌胚蛋白，在成人的器官和组织中的水平较低，但在多种恶性肿瘤中高度表达，并且具有致瘤作用［26］。IGF2BP1主要位于细胞质中，在那里它与其目标mRNA结合，例如IGF2、c-Myc和Gli［27］。据报道，IGF2BP1通过调节其靶标mRNA参与致癌作用，导致癌细胞的增殖、迁移、代谢和形态学改变［28］。交联免疫沉淀和高通量测序（crosslinking immunprecipitation and high throughput sequencing，CLIP-Seq）显示lncRNA SNHG11含有IGF2BP1的结合位点。此外，通过RNA结合蛋白免疫沉淀（RNA binding protein immunoprecipitation，RIP）测定和RNA pull-down实验发现了在结直肠癌中lncRNA SNHG11和IGF2BP1之间的强相互作用。研究表明，lncRNA SNHG11表达量的增加显著增强了结直肠癌细胞的增殖，与之相反，lncRNA SNHG11的敲低则导致了结直肠 癌 细 胞 增 殖 的 减 弱［11］。lncRNA SNHG11 和IGF2BP1之间的相互作用显著增强了IGF2BP1与其靶标c-Myc的结合能力，导致c-Myc表达量的增加。重要的是，IGF2BP1 的敲低逆转了 lncRNA SNHG11过表达对结直肠癌细胞增殖、c-Myc及其下游靶点表达水平的促进作用，这表明lncRNA SNHG11可以通过调节结直肠癌的IGF2BP1发挥致癌作用。

据报道，包括结直肠癌在内的约30%的癌症类型具有c-Myc的异常上调［29］。c-Myc作为一种重要的转录因子，在其启动子区调控大量含有E-box基序的基因，这些被调控基因参与细胞增殖、分化、代谢和转移的调控［30］。迄今为止的报道表明有一部分lncRNA受 c-Myc调 控，例 如 RHPN1-AS1［31］、FGF13-AS1［32］、Linc00176［33］和NEAT1［34］。研究发现，在结直肠癌细胞中，c-Myc的过表达显著增加了lncRNA SNHG11的表达，相反，c-Myc的下调显著降低了lncRNA SNHG11的表达［10］。用众所周知的c-Myc抑制剂10058-F4处理结直肠癌细胞，同样可以抑制lncRNA SNHG11表达。进一步的研究表明，在lncRNA SNHG11基因启动子区域内存在一个E-box基序［10］。荧光素酶报告基因检测显示lncRNA SNHG11基因启动子区域内的E-box基序赋予了lncRNA SNHG11的c-Myc依赖性转录激活能力。这些结果表明lncRNA SNHG11和c-Myc之间存在正反馈回路，这增强了lncRNA SNHG11的致瘤作用。

综上所述，lncRNA SNHG11的高表达与结直肠癌患者的不良预后呈正相关。lncRNA SNHG11直接与IGF2BP1结合，导致c-Myc及其下游靶标的上调。上调的c-Myc反过来又在转录水平上增加了lncRNA SNHG11的表达。简而言之，lncRNA SNHG11和c-Myc的相互调节可促进结直肠癌中的细胞增殖。

1.2 肝细胞癌 肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一种常见且高度恶性的肿瘤，严重威胁着人类的生命健康。越来越多的证据表明，lncRNA在HCC的发生和进展中发挥重要作用。近来有研究显示，lncRNA SNHG11在HCC肿瘤组织中的表达显著高于正常肝组织，且lncRNA SNHG11高表达的HCC患者往往提示其预后不良［12］。功能研究表明，lncRNA SNHG11对HCC细胞的增殖、迁移、凋亡和自噬能力有明显的促进作用［12］。从机制上来讲，lncRNA SNHG11作为竞争性内源性RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）与miR-184结合，减少miR-184与AGO2的结合，从而促进AGO2的增加。近年来，由Salmena首次提出的“ceRNA假说”，揭示了RNA网络中一种新的调节机制［35］。该学说认为lncRNA可作为分子“海绵”，与miRNA竞争性结合，导致特异性基因表达的去阻遏，进而引起肿瘤相关基因表达水平的上调，影响肿瘤生物学特性。除此以外，一种lncRNA可以充当多种 miRNA 的 ceRNA。如今越来越多lncRNAs/miRNA/mRNA调控轴被证实，在该模式中，miRNA的可获得性被lncRNA转录本控制。

在此基础上，有研究提出了包括 lncRNA SNHG11、miR-184和AGO2在内的ceRNA在HCC中的调控模型，该研究表明了lncRNA SNHG11与AGO2共享miR-184的反应元件，在mRNA和蛋白水平上调节AGO2的表达［12］。AGO2是RNA诱导沉默复合体的核心成分，可以在短干扰RNA介导的基因沉默中发挥作用，介导mRNA的降解或抑制转录，可能参与致癌作用，细胞增殖、迁移、侵袭，阻止细胞周期和诱导细胞凋亡，或弥漫性多形性胶质母细胞瘤、HCC和下咽癌的复发［36-38］。Pearson相关分析显示lncRNA SNHG11与miR-184、miR-184与AGO2呈负相关，lncRNA SNHG11与AGO2呈正相关。双荧光素酶分析证实miR-184同时与lncRNA SNHG11和AGO2结合，lncRNA SNHG11过表达使miR-184与AGO2的相互作用减弱［12］。这些结果表明lncRNA SNHG11和AGO2与miR-184具有相同的miRNA反应元件，并以ceRNA方式促进肿瘤进展。

综上所述，lncRNA SNHG11与HCC患者的不良预后相关。此外lncRNA SNHG11作为miR-184的海绵并调节AGO2表达；lncRNA SNHG11/miR-184/AGO2调节轴对HCC细胞增殖、迁移、凋亡和自噬至关重要。lncRNA SNHG11可能为HCC的诊断、治疗和预后提供一种新的生物标志物。

2 lncRNA SNHG11与呼吸系统肿瘤

肺癌是全球癌症患者死亡的主要原因，也是最常被诊断出的癌症之一［18］。早期缺乏明显症状会导致大多数肺癌患者在晚期被诊断出来。尽管外科治疗取得了很大的进展，但其5 a生存率仍然不能令人满意［39］。关于lncRNAs在肺癌中的调控作用已有广泛报道。近来有研究表明，lncRNA SNHG11在肺癌组织中高表达，并促进肺癌细胞增殖、迁移、侵袭和上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）进程，同时抑制细胞凋亡。此外，lncRNA SNHG11的高表达与肺癌患者的不良预后、TNM分期和肿瘤大小密切相关［14］。进一步的研究表明，lncRNA SNHG11通过Wnt/β-catenin信号通路在肺癌细胞中发挥作用，并发现Wnt/β-catenin通路通过lncRNA SNHG11/miR-4436a/CTNNB1 ceRNA轴被激活［13］。

在被翻译成蛋白质之前，mRNAs在不同的癌细胞中受到不同模式的影响。但是miRNAs对mRNAs的调控是最广为人知的。miRNAs也是肺癌调控的积极参与者。以miR-99a为例，有证据表明其对肺癌细胞干细胞有调节作用［40］。肺癌细胞EMT进展也被证明是由miR-15a介导的［41］。研究证实，在肺癌细胞中lncRNA SNHG11是miR-4436a的海绵，可以直接靶向CTNNB1［14］。RNA pull down实验和双荧光素酶报告基因检测证明了lncRNA SNHG11与miR-4436a之间以及miR-4436a与CTNNB1之间的相互作用。CTNNB1表达受到lncRNA SNHG11的正调控，但受miR-4436a的负调控。此外，研究还证实了应用Wnt/β-catenin的通路激活剂激活该通路后，逆转了因敲低lncRNA SNHG11而造成的对肺癌细胞增殖、迁移、侵袭和上皮间质转化的抑制作用［14］。这表明lncRNA SNHG11在肺癌中通过激活Wnt/β-catenin信号通路来参与癌症的进程。

CTNNB1基因位于3号染色体，其编码蛋白βcatenin是组成黏附连接的蛋白质复合体的一部分，调节细胞的生长和细胞之间的黏附，该基因突变是引起多种癌症发生的原因之一，例如，在食道癌中，CTNNB1的丰富预示着患者的不良预后［42］。CTNNB1还由SNHG7和miR-5095介导，促进胶质母细胞瘤进展［43］。结直肠癌的进展也是由PS341/FOXO3/CTNNB1轴介导的［44］。CTNNB1与Wnt/β-catenin通路关系密切，Wnt信号的异常传导被认为是癌变过程的关键，CTNNB1蛋白的稳定在激活Wnt通路的过程中至关重要。研究发现，在肺癌细胞中，miR-4436a形成RNA诱导的沉默复合体，促进lncRNA SNHG11介导的CTNNB1以ceRNA模式表达［14］。此外，miR-4436a还被证实具有抑制肺癌发生的作用。进一步的机制研究表明，lncRNA SNHG11通过miR-4426a/CTNNB1 ceRNA轴激活Wnt/β-catenin通路，从而调控肺癌的进展。

综上所述，lncRNA SNHG11通过miR-4436a/CTNNB1 ceRNA轴激活Wnt/β-catenin通路，促进肺癌细胞的增殖、迁移、侵袭和EMT，为肺癌的精准治疗提供了新的可能靶点。

3 lncRNA SNHG11与神经系统肿瘤

胶质瘤是最具侵袭性的恶性肿瘤之一，在世界范围内的总体生存率很低。尽管在过去的几十年里，最大限度的安全切除、放疗和化疗的联合方法已经有所改善，但恶性胶质瘤患者的预后仍然不尽如人意［45］。有研究发现，lncRNA SNHG11在胶质瘤细胞中的表达量高于正常脑组织细胞［15］。此外，与lncRNA SNHG11低表达水平的胶质瘤患者相比，lncRNA SNHG11高表达水平的胶质瘤患者生存时间更短。lncRNA SNHG11表达的上调可明显促进胶质瘤细胞增殖、侵袭和迁移。功能分析表明，lncRNA SNHG11还可与miRNA-154-5p结合，负向调节miRNA-154-5p的水平，调节EMT过程，从而介导胶质瘤的进展。

EMT是静止的上皮细胞通过重复利用部分分子程序产生活动细胞的转化过程［46］。在EMT过程中，E-钙黏蛋白、N-钙黏蛋白和波形蛋白3种蛋白发挥着重要作用。钙黏蛋白在抑制和促进癌细胞迁移和侵袭之间保持平衡。表达中间丝蛋白波形蛋白的癌细胞在体外更具运动性和侵袭性，在体内更具转移性［47］。而这些波形蛋白阳性细胞系都缺乏功能性E-钙黏蛋白并高度表达N-钙黏蛋白［48］。近来研究表明，lncRNA SNHG11在胶质瘤组织和胶质瘤细胞系中的表达高于正常脑组织和脑细胞［15］。lncRNA SNHG11基因敲除会降低胶质瘤细胞在体内外的存活率。此外，lncRNA SNHG11基因的敲除抑制了胶质瘤细胞的恶性行为，同时伴随着N-钙黏蛋白的上调和波形蛋白的下调。研究还发现，miR-154-5p是lncRNA SNHG11的直接靶点，荧光素酶报告基因实验证实了lncRNA SNHG11与miR-154-5p之间的相互作用，lncRNA SNHG11的过表达引起了miR-154-5p表达的下调，而lncRNA SNHG11的敲除则显著上调miR-154-5p的表达，提示miR-154-5p可能在EMT中起关键作用［15］。

综上所述，lncRNA SNHG11被证实在胶质瘤中高表达，并通过吸收miRNA-154-5p，调节EMT促进胶质瘤细胞的增殖、侵袭和迁移能力，为胶质瘤的发生发展机制提供了新的认识，为胶质瘤的治疗提供了新的靶点。

4 lncRNA SNHG11与泌尿系统肿瘤

近来有研究发现，在前列腺癌组织和细胞中lncRNA SNHG11的表达水平显著上调［16］。功能实验表明，lncRNA SNHG11表达的沉默抑制了体外前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭［16］。此外，敲除lncRNA SNHG11最终导致体内肿瘤生长和转移的减少。

越来越多的研究表明，lncRNAs可以作为海绵来调节miRNAs从而影响生物学功能的表达［35］。为了阐明lncRNA SNHG11在前列腺癌发生发展过程中可能的分子机制，采用生物信息学方法对lncRNA SNHG11的潜在靶基因进行了分析，预测lncRNA SNHG11的潜在靶标miRNA，并将miR-184鉴定为lncRNA SNHG11的候选靶标。已发现miR-184可抑制多种癌症的进展，包括肾细胞癌、神经胶质瘤和结直肠癌［11］。miR-184也被鉴定为HCC中的致癌基因［12］。通过荧光素酶活性测定、qPCR分析和回复实验，发现lncRNA SNHG11能与miR-184结合，并且miR-184的表达与lncRNA SNHG11在前列腺癌中的表达呈负相关［16］。miR-184在前列腺癌中的表达也明显下调，且与预后不良密切相关。

胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R）是激素胰岛素样生长因子1（insulin like growth factor 1，IGF-1）的细胞表面受体，属于酪氨酸激酶受体家族，在转化过程中起重要作用。据报道，IGF-1R在大多数恶性组织中高表达，通过增强细胞存活发挥抗凋亡作用，在癌症进展中发挥重要作用［49］。根据生物信息学工具ComiRNet的预测，IGF-1R是miR-184的靶基因，双荧光素酶分析证实了miR-184和IGF-1R的结合。此外，前列腺癌组织中的miR-184表达与IGF-1R表达呈负相关。miR-184过表达显著降低了前列腺癌细胞中IGF-1R的表达水平。研究还表明，转染miR-184抑制剂消除了lncRNA SNHG11敲低对IGF-1R表达水平的抑制作用［49］。在前列腺癌组织中也揭示了lncRNA SNHG11和IGF-1R 表达水平之间的正相关性。IGF-1R过表达逆转了lncRNA SNHG11敲低对前列腺癌细胞恶性表型的抑制作用。

综上所述，lncRNA SNHG11通过直接与miR-184结合，引起IGF-1R的高表达，从而促进前列腺癌的发展和转移。因此，lncRNA SNHG11/miR-184/IGF-1R信号轴被认为是前列腺癌进展的一个新的分子机制，lncRNA SNHG11可能为前列腺癌的诊断和治疗提供新的潜在靶点。

5 lncRNA SNHG11与生殖系统肿瘤

三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是最常见的恶性肿瘤之一，也是女性癌症相关死亡的主要原因［18］。TNBC是一种乳腺癌亚型，以其影响年轻女性的能力而闻名，尽管进行了最佳辅助治疗，但仍会早期转移，并且预后较差［50-51］。近来有研究表明，在TNBC组织和细胞系中lncRNA SNHG11高表达［17］。KaplanMeier分析显示，与lncRNA SNHG11表达水平低的患者相比，lncRNA SNHG11表达水平高的TNBC 患者的总生存期较差。此外，lncRNA SNHG11还促进了TNBC细胞的增殖和迁移，但却抑制了细胞的凋亡。

众所周知，ceRNA网络中的功能相互作用有助于协调许多生物过程，并且当受到干扰时，会促进疾病的发病［52］。据报道，lncRNA SNHG11在TNBC中通过调节miR-2355-5p/CBX5轴调节TNBC细胞生长［17］。该研究证明了lncRNA SNHG11作为ceRNA通过吸收miR-2355-5p来调节CBX5，从而影响TNBC的生物学进程［17］。CBX5是一个蛋白质编码基因，属于异染色质蛋白家族。该蛋白负责与许多染色质相关的非组蛋白进行同源化和相互作用，通过与必需的动珠蛋白相互作用，参与功能性动珠的形成。研究表明，CBX5会加剧胃癌进展［53］。此外，CBX5充当癌基因并且可以在卵巢癌中受到BRD4的正向调节［54］。研究证实CBX5可与miR-2355-5p结合，且其在TNBC组织中的表达水平与miR-2355-5p表达呈负相关，但与TNBC组织中的lncRNA SNHG11表达呈正相关［17］。随后的实验证实，CBX5的过表达逆转了TNBC中lncRNA SNHG11下调所引起的迁移和侵袭能力的抑制［17］。流式细胞术分析表明，lncRNA SNHG11的敲低促进了细胞凋亡，但这种作用可以通过过表达CBX5来逆转。并且，CBX5表达的上调抵消了lncRNA SNHG11沉默介导的EMT过程衰减，进一步证明CBX5是lncRNA SNHG11和miRNA-2355-5p的重要靶基因。

综上所述，lncRNA SNHG11在TNBC中的表达上调。lncRNA SNHG11通过海绵miR-2355-5p上调CBX5的表达从而在TNBC中发挥肿瘤促进作用。此外，lncRNA SNHG11可能是TNBC治疗的潜在生物标志物。

6 总结与展望

综上所述，lncRNA SNHG11在多种肿瘤组织中异常表达，且与诊断、分期、分级和致癌作用密切相关，这些信息为了解恶性肿瘤的复杂细胞内环境提供了新的见解。尽管lncRNA SNHG11作为多种肿瘤的潜在靶点有着广阔的前景，但恶性信号网络很复杂，并且无足够的数据来解释lncRNA SNHG11的功能和调控。因此，有必要探索更多更详细的关于lncRNA SNHG11的上下游分子调控机制，并研究其在其他恶性肿瘤中的表达及所发挥的作用。总之，lncRNA SNHG11为复杂恶性信号网络的探索提供了新策略，为恶性肿瘤的诊断和治疗提供了新的见解。