抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的临床特征

夏建华，尹俊峰，王倩，陈晶，胡伟盛，刘俊平，焦慧娟，刘博会，刘苏丽

（驻马店市中心医院 神经内科，河南 驻马店 463000）

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl- D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎是一种自身免疫性脑炎，抗NMDAR的抗体作用于NMDAR的NR1亚基，通过免疫介导导致脑炎。NMDAR存在于在颅内海马、扣带回、小脑、大脑皮层，当其抗体与神经元细胞膜受体结合时导致相应的临床症状。抗NMDAR脑炎约占自身免疫性脑炎的80%，多见于女性，男性相对较少，主要表现为精神、行为异常、癫痫发作、高级智能活动障碍、不自主运动、自主神经功能障碍、中枢性通气不足等，严重者可并发癫痫持续状态，呼吸衰竭并不多见［1-3］。抗NMDAR脑炎患者脑脊液常规、生化无明显特异性，磁共振等影像学检查一般也无特征性改变，脑电图多以慢波为主，阵发性δ刷可能相对较为特异［4］。该病常合并肿瘤，女性多合并畸胎瘤，还可合并颅内肿瘤、肺癌等［5-6］。本研究对10例抗NMDAR脑炎患者进行病例复习及总结，以期提高临床医生对该病的诊断、判别能力。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以驻马店市中心医院2015年1月至2019年12月符合抗NMDAR脑炎诊断标准［1-2］的10例抗NMDAR 脑炎患者为研究对象。10例抗NMDAR脑炎患者中男4例，22～56岁，女6例，20～43岁。

1.2 研究方法 回顾性分析患者的临床资料，包括临床症状、脑电图、头颅MRI及实验室检查结果等。

2 结果

2.1 临床表现 10例患者均为急性、亚急性起病，4例体温正常，6例有发热，体温为37.3～38.5℃。首发症状7例为精神行为异常，3例为癫痫发作，其中1例为部分性发作继发全面性发作，2例为全面性强直阵挛发作。后期6例出现运动异常，其中4例口面部不自主运动，3例出现手足舞蹈症。2例全面性强直阵挛发作患者中1例后期出现记忆力减退、言语障碍、面部及肢体的不自主运动，另1例有中枢性低通气，需呼吸机辅助呼吸。主要症状为精神行为异常、癫痫、口面部及肢体不自主运动。1例女性合并畸胎瘤，1例男性既往有脑梗死病史未遗留明显后遗症，其余8例既往健康。

2.2 辅助检查 10例患者脑脊液抗NMDAR抗体均为阳性，8例患者血清抗NMDAR抗体为阳性。10例患者8例脑脊液压力、细胞计数、白蛋白水平正常，1例患者脑脊液压力为200 mmH2O（1 mmH2O＝9.806 Pa），1例患者脑脊液白蛋白水平为65 mg·dL-1。10例患者脑电图均以慢波为主，3例有棘波、尖波、棘慢复合波等癫痫波，1例有δ刷。治疗后8例脑电图恢复正常，2例有少量慢波并尖波、尖慢复合波。5例头颅MRI表现正常，2例有缺血灶，3例颞叶、海马、丘脑、岛叶等部位有异常信号，增强无强化。治疗后，5例异常头颅MRI中3例基本恢复正常，2例颞叶仍有异常信号。

2.3 治疗及预后 6例患者经500～1 000 mg甲泼尼龙冲击治疗，2例患者经丙种球蛋白治疗，2例患者经甲泼尼龙和丙种球蛋白治疗。8例患者临床痊愈，1例患者癫痫反复发作，1例患者气管切开辅助呼吸。

3 讨论

近些年来临床上发现越来越多以精神行为异常、认知障碍、癫痫发作为首发或唯一症状的一组疾病，有一部分被诊断为病毒性脑炎、散发性脑炎等，甚至还有部分患者就诊于精神病院而被诊断为精神分裂症，随着临床实验室检验技术的进步，其中一部分患者被明确诊断为自身免疫性脑炎。自身免疫性脑炎有多种类型，其中抗NMDAR脑炎为常见类型之一。有研究显示，年轻女性患者出现精神障碍，记忆力、计算力、定向力、判断力等认知障碍，意识及中枢性通气功能障碍，癫痫发作，不自主运动，其中一部分患者伴有畸胎瘤或其他肿瘤，且其体内存在一种针对海马神经元细胞膜的不明抗体［5］。2007年Dalmau等［7］发现该类患者体内存在NMDAR抗原，诱导产生了抗NMDAR抗体，故称该种疾病为抗NMDAR脑炎，其发病机制尚不明确，可能与肿瘤、病毒感染等导致自身神经元抗原暴露、自身免疫异常有关。研究提示NMDAR抗体主要由浆细胞合成，与前驱病毒感染和肿瘤等有关［8］。肿瘤组织异位表达NMDAR，刺激机体产生了攻击肿瘤组织的抗体，抗体透过血脑屏障，与大脑中的NMDAR发生免疫反应，造成中枢神经系统损伤。病毒感染后自身表面抗原暴露，免疫平衡被打破，引发自身免疫反应。抗NMDAR抗体通过体液免疫产生，攻击颅内的海马、扣带回、小脑、大脑皮层神经元表面受体NMDAR，导致疾病发作，引发一系列临床症状［9-11］。

抗NMDAR脑炎在临床上以青年女性多见，12～45岁的女性占12% ～45%［12］。部分患者发病前有上呼吸道感染症状，如发热、乏力、咳嗽、咽痛、头痛等，然后可出现焦虑、抑郁、睡眠障碍、精神行为异常、幻听、幻视，记忆力障碍、癫痫发作、口面部不自主运动、中枢性通气不足等，精神症状常为首发症状［13］。其临床表现可大致分为5期［14］。（1）前驱期：多于临床症状明显出现前1～2周出现低热、头痛、腹泻、干咳、恶心、呕吐、乏力等非特异性类上呼吸道感染症状。（2）精神、神经症状期：主要表现为头痛、肢体及面部抽搐、认知障碍、精神行为异常。（3）无反应期：主要表现为懒言少语、问话少答、反应迟钝、睁眼抵制、淡漠、意识障碍等。（4）运动障碍期：主要表现为口-舌-面不自主运动，还伴有舞蹈样运动、角弓反张、手足细小不自主运动等表现。（5）恢复期：恢复期缓慢，可持续数月，晚发症状一般较早恢复。李翔等［15］认为异常的不自主运动，特别是口面部不自主运动，是抗NMDAR脑炎患者特征性的表现，可用于鉴别诊断。该病容易与精神分裂症等原发性精神障碍性疾病混淆，易误诊、漏诊，疾病早期精神行为异常症状和对应的体征较突出［16-18］。抗NMDAR脑炎患者出现精神症状非常常见，甚至在小部分患者中其是唯一症状，其精神症状丰富多变，当多种混合精神症状在短时间内出现，需要排查抗NMDAR脑炎［19］。本研究中7例患者早期出现精神行为异常，3例为癫痫发作（1例为部分性发作继发全面性发作，2例为全面性强直阵挛发作），后期6例出现运动异常，其中4例口面部不自主运动，3例出现手足舞蹈症，与既往报道［2，15］类似，提示在临床上遇到以精神、行为异常为首发症状者，需注意排查抗NMDAR脑炎，以免漏诊、误诊。

抗NMDAR脑炎的脑脊液常规、生化检查及头颅MRI检查结果均无明显特异性，与病情的早晚及严重性也无明显相关性。MRI异常表现多位于海马、颞叶、胼胝体及基底节区等，在液体抑制反转恢复序列上呈高信号影［20-23］。刘慧勤等［24］研究显示约2/3的抗NMDAR脑炎患者脑脊液细胞学检查可见炎症反应，其中最常见的炎症反应类型是淋巴细胞炎症反应，嗜酸性粒细胞少见，部分患者可见激活的淋巴细胞、浆细胞特异性寡克隆区带，脑脊液细胞学检查可检测到部分患者脑脊液常规未显示的炎症状态，患者神经功能缺损程度更重。秦珊珊等［25］研究显示，近50%的抗NMDAR脑炎患者头颅MRI表现异常，以多发、不对称、累及范围广为特点。吕遐等［26］研究显示，抗NMDAR脑炎患者脑脊液趋化因子CXCL10水平与病情严重程度相关，CXCL13、B细胞激活因子、白细胞介素-6水平较缓解期升高，免疫治疗与脑脊液CXCL13水平呈负相关，提示抗NMDAR脑炎的病理机制可能以鞘内体液免疫反应为主，伴细胞免疫机制参与。本研究中8例患者脑脊液压力、细胞计数、白蛋白水平正常，1例患者脑脊液压力为200 mmH2O，1例患者脑脊液白蛋白水平为65 mg·dL-1，5例头颅MRI表现正常，2例遗留既往陈旧性缺血灶，3例颞叶、海马、丘脑、岛叶等部位有异常信号，均无明显特异性改变。

抗NMDAR脑炎的常见症状有癫痫发作和不自主运动，脑电图是明确癫痫诊断、鉴别诊断和评估治疗效果的重要方法。李京等［27］研究显示脑脊液检查可提示炎症改变，脑电图中极度δ刷对抗NMDAR脑炎的早期诊断具有重要意义，抗体检测为该疾病的诊断金标准。Schmitt等［28］指出δ刷有可能是抗NMDAR脑炎的特征性脑电图改变，约20%的抗NMDAR脑炎患者脑电图出现δ刷，尤其是重症脑炎患者易出现，其对此病具有一定的诊断价值［29-30］。王凌玲等［31］研究显示除δ刷外，额颞区9～12 Hz节律活动也是抗NMDAR脑炎患者脑电图特征性表现。本研究中患者脑电图均以弥漫性慢波表现为主，3例有癫痫波，1例出现异常δ刷，与既往报道［2，4］类似。

综上所述，抗NMDAR脑炎临床表现多样，早期容易误诊、漏诊，脑脊液常规及生化检查、头颅MRI缺乏特异性表现，确诊有赖于脑脊液及血清抗体检测。脑电图方面，弥漫性慢波是抗NMDAR脑炎患者最常见的表现，δ刷对该病的诊断有一定价值。患者经激素及丙种球蛋白治疗后预后一般较好。