姜黄素免疫药理作用研究进展

★ 杨丽萍 万金华 张婷婷 瞿萍 武莎（1.江西中医药大学研究生院 南昌 000；.南昌市第三医院 南昌 00；.江西南华医药有限公司 南昌 00；.南充市第四人民医院 四川南充 7000；.江西省儿童医院 南昌 000；.江西省人民医院药剂科 南昌 000）

姜黄素（curcumin）是一种由姜科、天南星科（如姜黄、菖蒲等）植物根茎提取而来的天然香料。它含有不饱和脂肪基团的主链和芳香族结构，分子量368.37，是酸性多酚类天然有机物。它是药用植物姜黄中含量最高的化学成分，提纯加工后可作药用，而天然姜黄研磨成粉则可作为一种很好的保健香料，是咖喱的主要成分。如今，它在预防癌症和心血管事件、保护肝脏增加胆汁分泌、阻制细菌繁衍，抑制人体内炎症反应扩散等方面发挥重要作用，本文全面概述了姜黄素对免疫系统各个细胞调控作用，旨在凝练归纳近年来姜黄素的免疫药理学作用。

1 调节B淋巴细胞

B淋巴细胞，其初始细胞是存在于8～9周胎儿肝脏，然后合成和分化B细胞的主要阵地转移到了骨髓，它在体液免疫中发挥免疫应答，能够参与识别提呈可溶性抗原、合成和分泌抗体等作用。研究发现B淋巴细胞能通过分泌各种细胞因子,强化辅助性T淋巴细胞1（Thl）、Th2、Th17、调节性T细胞（Treg）和自然杀伤细胞（NK）等免疫细胞功能，从而在感染、免疫、肿瘤等疾病中发挥重要的免疫调节作用。有实验研究显示，在用氯仿（CHCl3）诱导建立的小鼠肝纤维化模型中，姜黄素通过向上调节小鼠脾脏B淋巴细胞，促进白细胞介素-10（IL-10）的分泌达到抗肝纤维化的作用［1］。在另一项姜黄素对离体小鼠B淋巴 细胞的调节研究中，发现姜黄素是Toll样受体（Toll-like receptors, TLR）的重要抑制剂［2］。它能通过抑制TLR配体和抗免疫球蛋白（IgM）诱导的细胞外调节蛋白激酶（ERK）、核因子κB抑制蛋白（IkB）和p38蛋白的磷酸化抑制B细胞激活后的信号通路，还能降低核因子激活的B细胞的κ-轻链增强（NFkB）的核水平，表明姜黄素具有明显地抑制B淋巴细胞活化作用。

2 调节T淋巴细胞

T淋巴细胞来源于骨髓的干细胞，成熟后主要分布于淋巴结，成为皮质深层的弥散淋巴组织，按其功能可分为三个亚群：辅助性T淋巴细胞、抑制性T淋巴细胞和细胞毒性T淋巴细胞。具有辅助或者抑制B细胞产生抗体、直接杀灭靶细胞等，还可产生细胞因子，使免疫效应扩大或增强，抵御感染以及各种疾病，包括肿瘤等。姜黄素对T淋巴细胞亚群平衡具有调节作用，例如祝斌等［3］研究表明，注射姜黄素干预葡聚糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎小鼠与模型组小鼠相比，姜黄素会调节T淋巴细胞亚型CD4+与CD8+的比例，升高CD4+数目以改善免疫细胞活性，增强免疫应答功能，同时降低CD8+数目，减少杀伤性T细胞亚群，该试验结果显示姜黄素组能扭转溃疡性结肠炎组小鼠引起的CD4+/CD8+失调，而有效缓解小鼠溃疡性结肠炎。

3 调节树突状细胞

树突状细胞，是一类具有树突状或伪足状的吞噬细胞，它具有高效率地摄取、加工与处理抗原能力。未成熟的树突状细胞受到抗原刺激后能很迅速地转移至机体各器官，成熟后的树突状细胞能够激活T淋巴细胞，将抗原传递给附近免疫细胞，成熟的树突状细胞可以诱导特异性细胞毒性T细胞的产生。一旦病原微生物侵犯机体或者机体细胞发生恶变，树突状细胞能迅速捕获这些变化，将这些变化及时呈递给免疫系统，并将病原微生物或恶变细胞从体内清除出去。实验证明，姜黄素能抑制T细胞和肿瘤细胞的进一步增殖，阻碍免疫细胞的成熟活化，从而抑制树突状细胞刺激同种T淋巴细胞的增殖，达到免疫耐受维持状态［4-5］。而江志清等［6］将小鼠分为未成熟树突状细胞组（A组）、姜黄素+未成熟树突状细胞组（B组）、脂多糖+未成熟树突状细胞组（C组）、姜黄素+脂多糖+未成熟树突状细胞组（D组），并将未成熟树突状细胞注入肾移植小鼠尾静脉后，第14天检测T淋巴细胞对供者树突状细胞的反应性，结果发现仅C组刺激T细胞增殖数量较其他三组高，同时用姜黄素+未成熟树突状细胞注射肾移植组小鼠平均存活时间远远高于生理盐水注射移植肾组小鼠及未成熟树突状细胞注射肾移植组小鼠，提示姜黄素可能是通过抑制树突状细胞的成熟，诱导受体小鼠对供体小鼠树突状细胞的低反应性，抑制受体小鼠特异性T淋巴细胞增殖，降低排异反应，延长肾移植小鼠的存活时间。另一项针对姜黄素诱导人树突状细胞免疫耐受的研究也显示，20 μmol/L、30 μmol/L的姜黄素能显著抑制树突状细胞表面共刺激分子CD11c、CD80、CD86及主要组织相容性复合体（MHC）表达和白细胞介素-12（IL-12）的分泌，增强树突状细胞抗原摄取能力、抑制树突状细胞刺激同种异体T淋巴细胞增殖的能力［7］。上述实验同样证明了姜黄素能够抑制人树突状细胞的成熟，从而获得免疫耐受性的树突状细胞。

4 调节单核-巨噬细胞

单核-巨噬细胞是来源于骨髓干细胞的一类免疫细胞，可非特异性地杀伤和吞噬许多病原微生物，参与机体非特异性免疫与特异性免疫，提取、呈递抗原，诱导T淋巴细胞活化产生免疫效应。在某些细胞因子的刺激下，单核-巨噬细胞还参与细胞增殖监控，有效杀伤肿瘤细胞，能释放细胞因子如IL-1和IL-12等，进而参与免疫调节。研究表明姜黄素能抑制巨噬细胞的增殖, 调节巨噬细胞的功能［8］。一项姜黄素对脂多糖（LPS）联合干扰素γ诱导的巨噬细胞炎症因子的研究表明：在用LPS结合干扰素γ诱导巨噬细胞释放炎症因子，并用姜黄素干预发现，姜黄素明显抑制LPS结合干扰素γ诱导巨噬细胞释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-12β的表达［9］。另一项用卵巢癌病人腹水中的巨噬细胞与卵巢癌细胞共同培养进行体外实验研究发现，20 μmol/L姜黄素对卵巢癌细胞增值能力有明显的抑制作用，其主要是通过调控巨噬细胞的极化，抑制卵巢癌上皮细胞-间充质转化，从而实现显著降低卵巢癌细胞的迁移和侵袭能力［10］。由此可见，姜黄素对单核-巨噬细胞的调节可从抑制其细胞因子的表达，调控巨噬细胞的极化多方面进行调节。

5 调节自然杀伤细胞

自然杀伤细胞（NK细胞）是一种由骨髓淋巴样干细胞分化而来的粒状淋巴细胞，与B淋巴细胞、T淋巴细胞等免疫细胞相比，自然杀伤细胞发挥杀伤肿瘤细胞的时间最快，种类最多。因此，NK细胞被广泛应用于癌症治疗的研究。姜黄素可以增强自然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。陈伟等［11］的研究表明，未用姜黄素处理前的白血病KG1a细胞对于同种异体自然杀伤细胞呈低度敏感，KG1a细胞NKG2D表面配体蛋白表达阳性率明显低于高敏感性的白血病K562细胞，姜黄素作用后NK细胞对KG1 a细胞杀伤率明显高于作用前； 作用后KG1a细胞各NKG2D配体表达率均明显升高，提示姜黄素能够提高白血病KG1a细胞对同种异体NK细胞杀伤的敏感性，从而增强NK细胞发挥抗肿瘤细胞的效应。而另一项研究指出：使用姜黄素预处理后的TS/A型乳腺癌细胞与空白组TS/A型乳腺癌细胞相比，姜黄素组小鼠乳腺肿瘤细胞引起泛素化外体蛋白的剂量依赖性增加，其分离的外显体对IL-2刺激的NK细胞活化的抑制作用明显减弱，且抑制IL-2刺激的NK细胞毒性的效力较低［12］。一系列数据表明，姜黄素可能是通过逆转肿瘤外显体对自然杀伤细胞的抑制作用，发挥抗肿瘤的作用。综上，姜黄素能在不同类型的肿瘤细胞中通过调节NK细胞，增强NK细胞识别肿瘤细胞的敏感性及杀伤力。

6 调节中性粒细胞

中性粒细胞是胞质中含有特殊颗粒的一类白细胞，由骨髓中的造血干细胞分化而成。中性粒细胞能向着趋化因子作定向移动、还具有从周围环境摄取固体颗粒的吞噬作用和杀灭病原微生物的能力。有人将小鼠暴露于沙漠干热环境下复制中暑模型，随着暴露时间延长，小鼠各组织损伤加重，血管内的中性粒细胞降低开始大量进入组织，而组织浸润的中性粒细胞数呈上升趋势，经姜黄素干预后，姜黄素通过抑制中暑大鼠血液中性粒细胞的下降趋势，减少组织中性粒细胞浸润来减轻组织损伤，进而发挥组织保护作用［13］。另一项研究表明，姜黄素（50 μmol/L）诱导中性粒细胞凋亡比例显著高于空白组,在仅用LPS和fMLP（细菌中发现的一种白细胞趋化肽）处理后的中性粒细胞凋亡率大幅降低，提示姜黄素能够逆转中性粒细胞凋亡率，产生促凋亡作用［14］。此外，研究证实姜黄素能够消除LPS诱导的IL-6、巨噬细胞炎症蛋白（MIP-1α）和MIP-1β的分泌。与未经处理的细胞相比，LPS增加了核因子κB（NF-κB） 的DNA结合活性，而姜黄素可抑制NF-κB活化。因此姜黄素可以从多个方面影响中性粒细胞功能，包括诱导中性粒细胞细胞凋亡、抑制细胞因子分泌和NF-κB 的DNA结合活性等。

7 调节细胞因子

细胞因子主要由免疫细胞（如单核-巨噬细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞、B淋巴细胞，中性粒细胞等）和一些内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等受刺激而分泌的具有广泛细胞活性的糖蛋白或小分子多肽。它们具有调节人体免疫应答、炎症反应、造血等生理功能，为临床上治疗感染、造血功能障碍、肿瘤、自身免疫病等提供了广阔的应用前景。而姜黄素可以调节细胞因子，降低机体自身的炎性反应。 最近的一项关于姜黄素治疗新冠肺炎的随机双盲实验中发现：姜黄素干预后，新冠肺炎患者血清和上清液中IL-6、IL-1β的基因表达和分泌显著降低，表明姜黄素作为一种抗炎中成药制剂可能通过降低COVID-19患者炎性细胞因子尤其是IL-1β和IL-6表达，从而提高COVID-19患者的生存率［15］。在另一项关于姜黄素对胃癌细胞中细胞因子影响的研究中，用姜黄素干预胃癌体外模型（细胞系为MKN-1和katoii的两种胃癌和三种原代培养的胃癌细胞）发现，姜黄素能明显抑制TNF-α、IL-6、IL-8的表达，显示姜黄素对胃癌微环境炎性损伤具有抑制作用［16］。由此可见，姜黄素可以调节多种细胞因子，从而达到降低病患炎症反应。

由于姜黄素能够调节多种免疫细胞（B淋巴细胞、T淋巴细胞、树突状细胞、单核-巨噬细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞等）以及细胞因子，参与免疫反应的多种过程（如体液免疫、细胞免疫、自身免疫等），降低体内炎症反应，又能提高免疫细胞对肿瘤细胞的识别、呈递、杀伤，增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤力，现代研究已将姜黄素运用于治疗自身免疫性疾病、各类型肿瘤、获得性免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎相关性肝硬化、乃至最近肆虐的新型冠状病毒，都取得了不错的进展。随着姜黄素在细胞免疫的机制被进一步阐明，临床作用广泛地得到证实，姜黄素对免疫相关疾病的治疗将在今后发挥更大的作用。