肝动脉灌注化疗病人发生静脉血栓栓塞危险因素的研究进展

孙 莹，黄玉桃，徐玲芬，孙云霞，曹 娟

肝癌作为全球第六大最常见癌症，是癌症相关死亡常见原因[1]。早期肝癌病人主要的治疗手段是肝切除术[2]，然而因发病隐匿，70%～80%的肝癌病人处于晚期，多采用非手术治疗。随着医疗技术的发展，介入治疗逐渐在临床广泛应用，肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC)作为介入治疗的一种方式，已用于治疗中晚期肝癌或发生肝转移的癌症病人。有文献报道下肢静脉血栓栓塞(DVT)多发生于左下肢，而介入治疗的DVT部位多在右下肢[3]。HIAC与经导管动脉栓塞化疗(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)相似，研究表明，TACE后并发DVT的风险高达5%～20%[4]。同时肝癌病人本身存在血栓形成的高风险[5]。查阅国内外相关文献，较少发现关于肝动脉灌注化疗病人发生静脉血栓栓塞(VTE)的危险因素的研究。本文就HAIC、VTE的相关概念及HAIC病人发生VTE的危险因素、预防措施进行综述，以期为临床医护工作者对预防HAIC病人发生VTE提供参考依据。

1 相关概念

1.1 HAIC 经皮股动脉插管后将导管置于肝动脉，进行肝脏的导向治疗，可将高剂量的化疗药物直接输送肝脏。肝脏双重血供的原因可将高剂量的化疗药物优先输送到肝动脉。与全身化疗相比，HAIC可将化疗药物直接注入，显著提高了肿瘤组织中的药物浓度，降低全身毒副作用。目前，HAIC在提高肝癌病人总体生存率方面获得大量的循证医学证据支持[6]。

1.2 VTE VTE是指血液黏度升高、血液流变学改变以及凝血系统异常激活时，静脉血管完全或不完全堵塞的病理状态。包括下肢深静脉血栓形成(deep-vein thrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism,PE)[7]，是仅次于心肌梗死和脑卒中的第三大最常见的心血管疾病[8]。静脉血流滞缓、血液高凝状态、静脉壁的损伤是VTE形成的主要原因。

2 HAIC病人发生VTE危险因素

2.1 疾病本身 HIAC主要用于治疗肝癌[9]以及发生肝转移的癌症，如结直肠癌[10]、胰腺癌[11]等。尽管癌症治疗取得了重大进展，但近年来VTE的风险仍有所增加。VTE是癌症病人的常见并发症，也是该人群死亡的主要原因[12]。多项研究表明，癌症病人发生VTE的风险是非癌症病人的4～7倍[13-14]。Imberti等[15]发现，癌症病人双侧DVT发生率明显高于非癌症病人，可能与组织因子的过度表达、癌前凝血蛋白引起的血小板活化增加以及细胞因子的过度分泌，导致癌症病人血液处于高凝状态有关[16]。此外，肿瘤分级和分期与VTE发生也存在着相关性[17]，随着肿瘤分期的进展VTE的风险也会增加，且晚期转移性癌症与VTE风险增加相关。与局限性肿瘤相比，晚期转移性癌症与VTE风险增加相关。Blom等[13]一项大型病例对照研究结果表明，在癌症确诊后的最初几个月或发生远处转移时，病人发生VTE的风险会显著增加。而肝脏受双重血供的影响是大多数肿瘤(尤其是胃肠道肿瘤)常见的转移部位[14]。肝癌本身存在血栓发生的高风险，一项研究表明肝癌住院病人VTE的发生率为2.8%，VTE在诊断为肝癌的1年内其发病率为1.7%[5]。肝癌病人最常见的血栓形成部位是门静脉，研究表明门静脉血栓与全身VTE的发生存在一定的相关性，据报道其发病率为20%～40%[18]。因此，针对肝癌病人应做好VTE的早发现、早预防。

2.2 化疗方案 目前，HAIC的化疗药物尚无明确最佳的化疗方案。国外大多数指南推荐的一线治疗药物是索拉非尼[19]，日本、韩国将顺铂作为基础的化疗药物[20]或者联合使用氟尿嘧啶(5-Fu)[21]。国内主要使用以奥沙利铂为主的化疗方案[22]。相关研究表明，与未患癌症的病人相比，化疗药物因直接损害血管内皮，使癌症病人VTE风险增加2～6倍[23]，其中顺铂、氟尿嘧啶与VTE发生呈正相关。Mandal等[24]认为应用相同的化疗药物，但化疗的时间安排不同(如大剂量间歇性使用与低剂量节律性化疗)，也会有不同的VTE 发生风险。

2.2.1 铂类药物 铂类药物是一类细胞毒性药物，已被证明可有效治疗多种实体瘤，如睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌和前列腺癌等[25]。目前，铂类药物诱导血栓的作用机制尚不清楚，存在着各种假说，包括血管内皮直接损伤、促凝活性增加、抗凝合成减少、血小板活化和聚集以及血管炎症[26-28]。一项大型回顾性研究显示，在所有接受顺铂治疗的病人中，VTE发生率为16.6%[29]。Zahir等[30]根据是否接受顺铂治疗将病人分为暴露组和非暴露组，对病人在整个治疗期间和治疗后的1个月进行的VTE跟踪监测，结果发现接受顺铂治疗的病人，其VTE发生的风险是非顺铂治疗病人的2.8 倍。这与Moik等[31]研究结果相似。而奥沙利铂作为第三代铂类化疗药,其细胞毒性可抑制血管内皮组织细胞的脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RAN)合成,刺激损伤血管内皮,从而导致静脉血栓发生[32]。

2.2.2 嘧啶拮抗剂 嘧啶拮抗剂是一类抗代谢化疗药物，可用于治疗各类的恶性肿瘤。研究报道5-Fu与VTE的发生有一定的相关性，Otten等[33]表明接受5-Fu治疗的病人VTE的发生率为15%。Peng等[34]认为，5-Fu在杀伤肿瘤细胞的同时，会对正常的细胞和组织，尤其是代谢活跃的血管内皮细胞产生一定的损伤，导致内皮细胞的Weibel-Palade 小体释放出血管性假性血友病因子(von willebrand factor antigen,vWF)，vWF 会介导血小板聚集于损伤的血管内皮下而形成血栓。化疗药物除直接损害血管内皮外，也可引起病人胃肠道反应，病人进食减少，抑制抗凝血因子，血液瘀滞，血流减慢，增加血栓的风险。2021年HAIC专家共识[35]建议病人在化疗期间多饮水(每天>2 000 mL)，以促进化疗药物排泄，减少化疗药物的毒性。

2.3 股动脉置管 DVT和PE是诊断性经股动脉插管后的潜在并发症。有报道在诊断性血管造影期间股动脉穿刺相关并发症的发生率为0.44%～1.80%，在介入治疗期间高达4%[36]。但多数血栓在临床上并不明显，其真实发生率可能会被低估。HIAC从右股动脉穿刺行动脉造影检查，根据肿瘤的动脉供血情况，选择性地将导管置入肿瘤供血动脉。为达到最佳的治疗效果，临床大多在化疗时采用重新插管的方式[35]，但反复对血管进行穿刺会造成血管内皮的损伤。谭春燕[37]指出血栓与动脉置管时间成正比，导管留置时间越长，其血栓形成的风险越高。化疗期间化疗药物持续灌注，导管长期留置在体内(≥48 h)，血小板会在导管表面形成血凝块，导致血栓形成。此外，腹股沟机械压迫时间也是发生VTE的危险因素[38]。动脉压迫时间不足会造成假性动脉瘤(FAP)，Papadakis等[39]认为 FAP会压迫股静脉造成周围组织缺血，导致静脉血栓形成，目前FAP与DVT形成的机制尚不清楚。

2.4 卧床与肢体制动 DVT是卧床病人的常见并发症之一。病人卧床后肢体持续不动会导致代谢活动和血液循环减少，静脉血液回流缓慢。Wang等[40]调查显示病人卧床时间≥72 h，静脉血栓发生率为13.6%。HAIC期间留置动脉导管侧的肢体制动不能弯曲活动，病人的血流减缓，影响深静脉的血液循环。此外，在化疗结束拔除动脉留置导管后，为防止出血和血肿，仍需局部压迫止血15 min，沙袋压迫穿刺部位6 h，卧床休息24 h[41]。HAIC的病人在治疗期间卧床时间长，肢体活动受限，血流缓慢，容易发生VTE。

3 预防HAIC病人VTE的干预措施

3.1 做好HAIC病人VTE的早期评估和抗凝治疗 2007年，美国临床肿瘤学会(ASCO)指南[42]提出，只要没有出血症状或者其他抗凝禁忌，所有住院的恶性肿瘤病人均需行预防VTE的抗凝治疗。美国胸科医师学会(ACCP)[43]也建议对接受手术和介入治疗的病人进行围术期VTE预防。此外，各类指南均提到实施抗凝治疗前应先对病人进行血栓风险评估。临床上广泛使用的Caprini风险评估模型，已证实对住院病人(骨科、癌症和创伤等)VTE的评估具有一定的可操作性和有效性[44]。但对于门诊化疗的病人国外多采用Khorana评分模型。一项Meta分析表明Khorana评分可有效地评估在化疗期间(3～6个月)癌症病人VTE的风险[45]。目前国内外针对于HAIC的病人的血栓风险评估的研究较少发现。

3.2 HAIC期间注意体位的改变和减少病人的卧床时间 HAIC期间病人的主要不适是为预防出血和血肿而限制体位，卧床时间延长。经股动脉介入治疗术后制动时间越长，可能会增加病人腰背痛和下肢深静脉血栓，而制动时间太短，穿刺部位出血、血肿的风险则会增加。研究表明，早期下床活动是住院病人预防VTE的主要措施。国外有文献报道早期下床活动是安全、可行的[43]。Tonetti等[46]将介入治疗后制动时间缩短至2～4 h，卧床时间缩短到2～6 h并未发现出血现象。Niknam等[47]将72例经股动脉血管造影者，随机分为干预组或对照组。干预组病人在术后第2小时、第4小时后取半卧位，干预过程中将床角逐渐增大至45°，而对照组则保持制动6 h，结果表明改变病人的体位不会增加血管并发症(血肿、出血)的风险，但会降低病人腰背痛，提高病人的舒适度，说明改变病人的体位是一种有效且安全的方法。目前，国内对介入术后的压迫时间、下床活动时间无统一标准，多数以2018年《脑血管造影术操作规程中国专家共识》[48]的意见为指导：拔鞘后手工按压10～20 min，沙袋压迫6～8 h,下肢制动24 h后下床活动。但徐田明等[49]研究表明，下肢制动4 h，术后6 h下床安全可行。有学者将78例TACE的病人随机分配到对照组和干预组。对照组行常规护理，而干预组在TACE后的第2小时和第4小时内改变体位，表明术后改变病人床上体位可减轻腰痛，提高病人满意度，且不会增加出血和血肿并发症。建议临床上可在TACE术后2 h为病人改变体位[50]。

4 小结

目前，国内外关于HAIC病人发生VTE的研究较少。本综述对HAIC病人发生VTE的危险因素、干预措施进行总结，未来可通过病例数据进一步分析VTE发生的危险因素，构建风险因素预警系统模型或通过循证构建HAIC病人预防VTE的护理干预策略。