“双打击”多发性骨髓瘤的研究进展〔1〕

马东升，徐玉秀，王萌，吴胜胜

(驻马店市中心医院，河南 驻马店 463000)

多发性骨髓瘤(MM)属于一种克隆浆细胞异常增殖的恶性肿瘤，伴有异常的免疫球蛋白分泌，可导致免疫力低下及多脏器损伤，预后具有明显的异质性，MM发病率在血液肿瘤位居第2位。近年来大量新药的出现极大地改善了MM的预后，但高危MM患者总生存期(OS)仍不足3 年，因此精准预后分层对指导治疗和改善患者预后具有非常重要的意义。

2019 年Walker等[1]提出了“双打击”MM的新概念，其发病时病情更重，硼替佐米、来那度胺、沙利度胺等药物也难以改善患者预后，故可选择其他治疗方案，如达雷木单抗、自体造血干细胞移植、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)等，以改善患者的无进展生存期(PFS)及OS。本文从“双打击”MM的概述、临床及生物学特征、疗效与预后等方面做一综述。

1 “双打击”MM的由来

在过去的20 年里，我们对新发多发性骨髓瘤(NDMM)患者的治疗取得了很大的进步，然而，并非所有患者都同样获益，尤其是高危MM患者[1]。高危MM患者往往预后不良，且早期诊断比较困难。随着时间的推移，高风险的定义不断演化，至今没有一个确切的定义被一致接受或在临床实践中广泛应用。目前主要依赖于细胞遗传学和临床生物标志物来定义高风险，包括国际分期系统(ISS)分期Ⅲ期、存在不良染色体易位和17p缺失(del 17p)。然而，由于这些变量的应用和解释不统一，导致对不同高危人群的描述结果不同。例如，ISS划分为高危组占33.6%，中位OS为29个月，而国际骨髓瘤工作组(IMWG)划分为高危组占20%，4 年的无进展生存率为12%，总生存率为35%[1-2]。修订后的ISS(R-ISS)纳入了遗传标记t(4；14)和del(17p)，但未纳入1q扩增或TP53突变数据，R-ISS分类中的高危组占10%，中位PFS为29个月，5年总生存率为40%[3]。另外，梅奥骨髓瘤分层和风险调整治疗(mSMART)分层系统也较为广泛使用，以此提出基于危险分层的治疗。

基于对MM预后分层的深入研究及双打击淋巴瘤的研究，近些年国外学者[4-5]提出“多发性骨髓瘤双打击”的概念，目前定义“双打击”MM尚不完全统一。mSMART 3.0定义“双打击”MM为具备以下任何2个高危的细胞遗传学异常(HRCA)：t(14；16)，t(14；20)，t(4；14)，17p-，P53基因突变；1q gain，R-ISS Ⅲ期，S期浆细胞指数增高、高危基因表达谱异常。Walker等[5]通过对1 273 例NDMM全基因组测序分析提出了“双打击”MM新概念：双等位TP53失活或ISS分期Ⅲ期和CKS1B扩增。CKS1B基因位于1q21，其拷贝数与1q21拷贝数呈正相关，骨髓瘤基因组项目(MGP)定义“CKS1B扩增”为≥4 个拷贝数。

2 临床及生物学特征

马涛等[6]应用原位荧光杂交技术(FISH)检测146 例初诊MM患者的1q21扩增及17p缺失情况，对ISS分期Ⅲ期合并1q21扩增和(或)伴17p缺失定义为双打击MM组，双打击组的β2微球蛋白(β2-MG)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酐、血钙、骨髓浆细胞的比例及国际骨髓瘤工作组(IMWG)分组高危组者，其比例均较非双打击组高，组间差异均有统计学意义(χ2=32.489，P<0.05)；双打击组患者的血红蛋白为(75.14±20.65) g/L，低于非双打击组的(88.21±26.31) g/L(P=0.002)。刘雪莲等[7]基于FISH检测“双打击”类型的预后价值，经统计生存分析示：1 种HRCA伴非HRCA组和≥2种HRCA组中位无进展生存期分别为19.1 个月和12.1 个月，与仅携带一种HRCA组的PFS(32.2个月)相比明显缩短。Baysal等[8]对确诊的159 例MM患者的研究结果显示24 例患者检测到1种HRCA，7 例有2种HRCA，2 例有3 种HRCA。两种高危异常患者的总生存期仅为(6±4.2) 个月，单一高危异常患者的总生存期为(32.0±25.6) 个月，无高危异常患者的总生存期为(57.0±9.6) 个月。

Walker等[5]研究结果显示，“双打击”患者占所有MM患者的6.1%，此类型患者中位总生存期仅20.7个月，中位PFS为15.4 个月，危险度分层归属于极高危。刘雪莲等[9]回顾分析初诊的270 例MM患者资料，定义ISS分期Ⅲ期和两种HRCA(1q获得/扩增和17p-)为打击因素，无打击因素者66 例(24.4%)，中位PFS和OS分别为28.9 个月和53.7 个月；有一种打击因素者120 例(44.4%)，中位PFS和OS分别为23.0 个月和42.3 个月(P>0.05)，后者预后差。相比一种打击因素组，携带两种及以上打击因素者84 例(31.1%)，中位PFS和OS均明显缩短，分别为14.5个月和18.4个月(P<0.001)，其中有5 例(1.9%)患者具有三种打击因素，其PFS和OS均较两种打击因素者明显缩短，三种打击因素组预后最差。罗添丞等[10]根据Walker提出的“双打击”MM，回顾性分析了2010年—2016年收治的89 例MM患者，结果显示“双打击”者DS分期均为Ⅲ期，R-ISS分期多数为Ⅲ期，双打击组与非双打击组处于R-ISS Ⅲ期者的比例分别为73.33%和25.68%(P=0.001)。双打击MM患者15 例均携带1q21，其中53.33%为IgD型。双打击MM具有纯合型TP53突变者中位OS(25.7个月)显著低于杂合型(40.4个月)和野生型(34.1个月)两组患者。1q21获得组(拷贝数1～3)与1q21正常组的预后差异无统计学意义(P>0.05)。1q21扩增组(拷贝数≥4)中位OS仅为15.4个月。双打击MM组中位PFS(8.4个月)明显短于非双打击组(14.2 个月)(P<0.05)。双打击组中位OS(22.2个月)明显短于非双打击组(39.2 个月)(P<0.001)。

总之，不管是mSMART 3.0定义的还是Walker等提出了“双打击”多发性骨髓瘤，多项研究证实“双打击”MM患者的临床表现更严重，OS不足3 年，且预后较R-ISS分期Ⅲ期的患者更差，为极高危群体。

3 治疗及预后

马涛等[6]针对双打击MM组患者应用含硼替佐米组的4年总生存率(25.4%)高于传统方案组(12.3%)，但差异并无统计学意义(P>0.05)，同时也证明了两种方案对双打击MM组患者的治疗效果均较差。但有部分学者研究结果显示[11-13]，硼替佐米诱导可改善t(4；14)患者的短期预后，来那度胺可改善t(4；14)患者的预后，并不能改善17p缺失患者的预后。为证实在新药时代自体造血干细胞移植(Auto-HSCT)作为一线巩固治疗是否能逆转双/三打击骨髓瘤不良预后，Yang等[14]回顾分析了2010年1月—2019年12月240 例MM患者诱导治疗后行自体造血干细胞移植(APBSCT)巩固治疗，大多数患者在APBSCT后接受维持治疗，末次随访时间为2020年4月30日。FISH结果显示110 例患者无任何高危细胞遗传学异常，96 例有一种高危细胞遗传学异常，31 例有两种高危细胞遗传学异常(双打击)，3 例有三种高危异常(三打击)。因三打击患者较少，将双打击患者和三打击患者合并为一个亚组进行进一步分析，结果显示，在APBSCT后第100天，深度缓解率为84.6%，亚组间比较，差异无统计学意义。随访中位时间33.5个月，中位PFS为41个月，中位OS为89个月。双打击和三打击亚组患者的中位PFS远短于其他亚组。双重打击和三重打击亚组患者的中位OS比其他亚组显著缩短。因此对于双/三打击MM患者，单纯化疗是不够的，即使方案中包含了新药，而且APBSCT可能部分克服双/三打击患者耐药或复发的问题。APBSCT后第100天，达到缓解的MM患者有更长的PFS，而高危、双打击和三打击、血清肌酐>177 mmol/L、髓外疾病与更短的OS相关，尤其是高危(HR=2.908，95%CI：1.539～5.493，P=0.001)、双打击和三打击(HR=5.549，95%CI：2.532～11.715，P<0.001)。故APBSCT后第100天缓解MM患者可以提示更长的PFS和OS。Dispenzieri[15]研究显示，虽然来那度胺、硼替佐米不能改善17p缺失及t(4；14)的OS，但却可以改善其PFS，且行APBSCT巩固可延长其PFS及OS。对于双打击MM患者进行异基因造血干细胞移植能否改善预后，目前尚无明确定论。双打击MM患者预后不良，现有的新药物不能有效延长其OS。即使在新药物时代，自体造血干细胞移植也应该成为双/三打击MM患者的一线治疗方案。

4 展 望

“双打击”MM的提出有助于发现真正高危的MM患者。检测需借助FISH及TP53基因测序等技术，当前应用FISH技术检测1q21扩增临床已普遍开展，但并未常规描述其扩增的拷贝数，为进一步研究双打击MM，指导临床实践，推荐将TP53二代测序(NGS)也应常规纳入MM患者的检测项目。随着新药、靶向药、Auto-HSCT和CAR-T等的应用，相信今后针对双打击MM的前瞻性临床试验会越来越多，对其进行精准的预后分层，可以探索更优的治疗策略。