多模态影像学研究帕金森病伴左旋多巴诱导异动症进展

宋天彬，卢 洁*

(1.首都医科大学宣武医院放射与核医学科，北京 100053；2.磁共振成像脑信息学北京市重点实验室，北京 100053)

帕金森病(Parkinson disease, PD)是常见神经系统退行性疾病，以黑质(substantia nigra, SN)多巴胺能神经元退行性变及路易小体形成为主要病理改变；所致运动功能障碍主要表现为静止性震颤、运动迟缓及肌强直等。左旋多巴(levodopa, LD)为治疗PD的首选药物，长期服用可出现运动并发症；其中最常见者为致残性LD诱导异动症(LD-induced dyskinesia, LID)，主要临床类型包括峰期LID、双相期LID及关期LID(即晨起肌张力障碍)[1]。PD患者接受LD治疗4～5年后，约40%出现LID，5～10年后可超过50%[2-3]。MR结构成像[包括定量磁敏感成像(quantitative susceptibility mapping, QSM)、基于体素形态测量(voxel-based morphometry, VBM)和弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)]、功能成像(functional MRI, fMRI)及PET显像等均有助于观察LID患者脑结构、功能及代谢改变。本文就多模态影像学研究LID进展进行综述。

1 LID发病机制假说

LID发生可能源于SN纹状体神经元丢失和5-羟色胺能神经元代谢所致多巴胺再摄取减少及释放不受控制，使细胞外多巴胺升高及多巴胺受体的超敏感度在信号传导中的下游发生变化，或与长时间大剂量LD刺激导致直接通路的多巴胺受体D1敏感度增加有关；而LD治疗LID则由多巴胺受体D2介导[4]。

2 MR结构成像用于PD伴LID

2.1 QSM R2*成像作为定量分析铁的传统MRI方法，广泛用于检测肝、脾、心脏及大脑等的铁含量。既往研究[5]发现，PD伴LID患者SN及红核R2*值明显增高，以红核为著。但R2*成像仅基于MR信号幅度信息而忽略相位信息，故常受磁化率影响；且R2*值为总磁敏感变化，无法准确反映单位组织内的铁浓度。QSM去除了影响磁场变化的外源物质，其定量测量铁含量的敏感度更高。

不同运动亚型(以震颤为主、以运动迟缓/强直为主或混合性)PD患者SN区域铁沉积情况不同，以运动迟缓/强直为主亚型患者SN铁过量沉积最明显[6]。既往研究[7]发现，PD伴LID组QSM值高于PD不伴LID组，而PD不伴LID组又高于健康对照组；分别以双侧、左侧及右侧SN QSM值148.3、165.4及152.7 ppb为诊断LID的最佳截断值，其准确率分别为71.63%、70.59%及70.24%，敏感度为76.47%、52.94%及70.59%，特异度为58.82%、82.35%及64.71%；且双侧及单侧SN 的QSM值均为LID的预测因子。上述研究结果表明，SN的QSM值可能为PD患者发生LID的潜在神经影像学标识物。

2.2 VBM VBM可基于SPM分析软件对大脑形态自动进行客观分析，定量评估MRI中每个体素脑灰、白质体积变化，从而进一步详细观察全脑解剖结构变化。有学者[8]观察48例PD伴双相LID患者、60例PD不伴LID患者及48名健康人，发现PD伴双相LID患者的中央前回灰质体积大于PD不伴LID患者，且与统一异动症量表(unified dyskinesia rating scale, UDysRS)评分呈正相关；提示中央前回灰质体积增加可能与双相LID发病机制及其严重程度有关。动物研究结果[9]亦显示PD伴LID大鼠损伤侧纹状体背外侧、SN及梨状皮层体积明显大于不伴LID大鼠。

2.3 DTI DTI可无创追踪脑白质纤维束并反映其解剖连通性，直观显示白质纤维走行、交叉情况及其稀疏、推挤或中断等异常表现；通过平均扩散率(mean diffusivity, MD)及各向异性分数(fractional anisotropy, FA)等不同参数成像量化反映神经纤维组织的完整性。其中，MD可反映细胞膜或髓鞘等扩散屏障大小；FA则反映脑白质等组织的各向异性及完整性，且受组织结构微环境改变或有髓纤维数量减少等因素影响。研究[10]发现LID患者双侧眶额皮层、小脑、颞下回、顶叶及左侧中央前回的FA和MD均出现明显改变，且其白质结构连接体的拓扑结构受损，主要包括全局效率(global efficiency, Eg)、局部效率(local efficiency, Eloc)、最短路径长度(shortest path length, Lp)、聚类系数(clustering coefficient, Cp)、小世界属性(σ)及节点(节点效率、节点类聚系数、局部节点效率、节点最短路径)；其中，Eg和Lp代表整个大脑节点间信息转换的平均能力，节点效率和节点最短路径则表示整个大脑网络从一个节点到其他节点的信息传输能力。既往研究[10]结果显示，与PD不伴LID患者相比，PD伴LID患者白质结构网络Eg、Eloc及Cp升高而Lp降低，基底节-丘脑-皮质运动通路(尤其是壳核、丘脑和额下回)节点效率显著增加，而双侧额下回和右侧丘脑节点最短路径显著降低；提示LID患者大脑整体整合和局部处理信息的能力较强，过度优化的全脑白质结构连接可能为发生LID的结构基础，而基底节-丘脑-皮质结构连接过度强化则可能为其发生的神经病理学机制之一。

3 fMRI用于PD伴LID

PD相关研究最常采用血氧水平依赖(blood oxygen level-dependent, BOLD)fMRI，包括任务态fMRI(task-fMRI)和静息态fMRI(resting-state, rs-fMRI)。辅助运动区(supplementary motor area, SMA)、初级躯体感觉运动皮层(primary somatosensory motor cortex, SM1)和右侧额下回(right inferior frontal gyrus, rIFG)在LID中起重要作用[11-12]；其中，纹状体、前额叶及相关脑叶，特别是壳核和额下回的异常过度激活与LID发生有关；且SMA与壳核间的静息态功能连接值降低越明显，患者峰期LID症状越严重[13]。针对PD伴LID患者SM1的经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)研究[14]亦表明，服用LD后，患者大脑皮质可塑性发生异常变化；且初级运动皮层刺激可缓解LID病情。有学者[15]观察低频重复TMS对PD伴LID患者皮质-纹状体-小脑静息状态功能连接的影响，发现其可显著降低患者右侧壳核与小脑的功能连接。PD伴LID患者运动小脑ⅤⅢb区与左侧额下回的功能连接明显高于不伴LID患者，且运动小脑与左侧额下回的功能连接与PD发病至LID发生的潜伏期呈负相关[16]。

4 PET用于PD伴LID

18F-FDG PET脑显像可于细胞水平定量测量脑葡萄糖代谢水平，以反映神经元活性和完整性；且脑18F-FDG摄取随突触活动增加而增加，随神经功能障碍加重而减少[17]。有学者[18]提出18F-FDG PET脑显像所示PD患者脑葡萄糖代谢水平异常早于脑结构成像所示结构改变；且将PET分子成像与MRI结构功能多模态成像在相同时间和空间上很好地结合，有助于提高早期诊断PD的准确率[19]。基于18F-FDG PET的脑代谢网络分析结果[20]展示了葡萄糖代谢的PD相关模式(PD related pattern, PDRP)，其主要特点是苍白球、壳核、丘脑、脑桥和小脑葡萄糖代谢增高，而运动前区和顶叶葡萄糖代谢减低；且PDRP表达与PD患者运动功能障碍及其症状持续时间呈正相关，与纹状体壳核后部突触前多巴胺能靶向摄取呈负相关。既往研究[21]联合采用18F-FDG PET和MR动脉自旋标记(arterial spin labeling, ASL)灌注成像测量PD患者脑代谢情况和脑血流(cerebral blood flow, CBF)，发现伴LID患者的壳核较不伴LID患者存在明显高灌注/低代谢指数(hyper-perfusion/hypo-metabolism index, PHI)，提示其可能发生了血流代谢解耦合。18F-FP-CIT PET研究[22]结果表明，壳核中的多巴胺转运蛋白的活性是发生LID的重要预测因子；壳核各亚区中，后壳核多巴胺转运体活性与LID发生密切相关，而前壳核则无明显相关。有学者[23]针对412例PD患者进行PET研究，发现未服药基线时PD患者壳核后部多巴胺转运体活性较低是其早期发生LID的主要危险因素，提示突触前多巴胺能去神经支配程度对于LID发生时间具有重要决定作用。有PET显像研究[24]观察12例PD伴LID患者、12例PD不伴LID患者及18名健康人，发现PD伴LID患者苍白球D3受体放射性摄取高于不伴LID患者，而腹侧纹状体D2、D3受体放射性摄取低于不伴LID患者；提示LID患者多巴胺能异常改变可能与苍白球中D2、D3受体结合力提高有关。

既往研究[25]采用一体化18F-FDG PET/MRI观察8例接受单侧MR引导聚焦超声(MR guided focus ultrasound, MRgFUS)丘脑底核毁损术治疗的PD患者脑葡萄糖代谢变化，发现术后小脑、丘脑底核区域、苍白球内侧、运动皮质及扣带回葡萄糖代谢低均于术前，而顶叶后部及枕叶区域葡萄糖代谢均高于术前；此外，MRgFUS丘脑底核毁损术治疗还可致PD患者PDRP表达显著下降，而这些改变与帕金森综合评分量表运动评分相关临床症状有关[25]。有学者[26]联合MR灌注和18F-FDG PET成像技术评估PD患者CBF和脑代谢，发现其双侧颞叶、岛叶、顶叶后部、下顶叶、枕骨外侧和前额叶皮质CBF降低，而小脑、脑桥、右侧丘脑、苍白球、感觉运动皮层、中央小叶和SMA的CBF增加；同时，其双侧颞叶、后顶叶、顶下叶、枕叶、额叶前皮质和SMA皮质FDG代谢降低，而小脑、脑桥、丘脑、苍白球、感觉运动皮层边缘联想皮层及中央小叶FDG代谢增加。有研究[27]以MRI及PET观察5例PD伴LID患者和5例不伴LID患者，发现接受LD治疗的PD伴LID患者的CBF较不伴LID者增加，而壳核、丘脑等关键脑区则代谢降低；提示壳核及丘脑等PHI可作为判断LID发生的生物标识物。此外，PD患者肢体症状较严重侧所对应的SN腹侧神经黑色素减少与纹状体投射区多巴胺转运蛋白减少存在显著相关性[28]。

5 小结

多模态影像学设备，尤其一体化PET/MRI有助于一站式显示LID患者脑代谢、结构、功能及血流等信息，评估其多巴胺能神经元突触前功能及突触后受体功能改变，为阐述LID大脑机制变化提供神经影像学依据，以进一步提高临床早期诊断的准确性。