奥拉西坦+尼莫地平治疗脑梗死后血管性痴呆有效性及对氧化应激反应、血液流变学的影响

辛家厚 杨玲玲 汪青松 俞明明(中国人民解放军联勤保障部队第九〇一医院神经内科,安徽 合肥 230031)

血管性痴呆(VD)是脑血管疾病常见类型,发病主要与大脑皮质缺血、海马回缺血性病变、氧化应激反应等因素相关,临床主要表现为情绪行为异常、记忆力衰退、认知功能缺损等,严重影响患者身心健康,且给家庭及社会造成一定负担〔1,2〕。近年来伴随脑血管疾病发生率逐步上升,脑梗死(CI)后VD发病更为频繁,在我国患病率约324/10 万,据调查,仅有2%患者能够得到正确及时的救治〔3,4〕。临床认为,CI 后VD 治疗关键在于促进脑部血液循环、抑制氧化应激、改善神经元〔5〕。现阶段药物是治疗此类疾病的主要方案,尼莫地平作为一种钙离子拮抗剂,在治疗痴呆及改善认知缺损中效果良好,但单一用药靶点单一、疗程长、见效慢,临床医师多推荐联合用药〔6,7〕。当前学界关于奥拉西坦+尼莫地平联合用药的研究逐步增多,但研究内容单一、不全面,本研究旨在探讨奥拉西坦联合尼莫地平治疗CI 后VD 的有效性及对氧化应激反应、血液流变学的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年5月至2020年11月中国人民解放军联勤保障部队第九〇一医院收治的81 例CI 后VD 患者,依据随机数字表法分为两组。对照组男22 例,女18 例,年龄47～85 岁,平均(66.5±2.1)岁;患病时间8 个月至8年,平均(4.1±1.0)年。观察组男23 例,女18 例,年龄48～84 岁,平均(66.8±2.3)岁;患病时间7 个月至9年,平均(4.3±1.1)年。本研究经医院医学伦理委员会批准。两组基线资料差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:(1)符合《急性脑梗死的欧洲治疗指南》〔8〕中关于CI 的诊断标准;(2)符合《中国痴呆诊疗指南》〔9〕中关于VD 的诊断标准;(3)临床资料完整,便于追踪随访;(4)家属签署知情同意书。排除标准:(1)近期采用其他方案治疗或存在药物过敏史者;(2)合并颅内肿瘤、脑积水者;(3)伴有帕金森病、路易体痴呆者;(4)存在严重蛋白尿者;(5)配合度差,中途退出研究者。

1.3 方法 对照组采用尼莫地平(亚宝药业集团股份有限公司生产,国药准字H14022821)治疗,口服,3 次/d,40 mg/次,5 d 为1 个疗程,持续治疗3 个疗程。观察组在此基础上给予奥拉西坦(石药集团欧意药业有限公司生产,国药准字H20031033)治疗,口服,2 次/d,800 mg/次。5 d 为1 个疗程,持续治疗3 个疗程。

1.4 观察指标 (1)评价治疗效果。判定标准:痴呆基本消失,认知功能、生活能力基本恢复正常,简易智能精神状态评价(MMSE)量表评分较治疗前改善＞20%为显效;痴呆程度有所减轻,认知功能、生活能力明显改善,MMSE 评分改善10%～20%为有效;以上标准均未达到,MMSE 评分改善＜10%为无效。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。(2)认知功能。治疗前后采用MMSE、蒙特利尔认知评估(MOCA)量表评估。MMSE 包含30 个项目,总分30 分,认知功能与得分呈正相关。MOCA 包括注意和集中、语言、抽象思维等14 项,总分30 分,得分越高提示认知功能越高。(3)痴呆程度、日常生活能力(ADL)。治疗前后痴呆程度由临床痴呆评定量表(CDR)评价,包括独立生活自理能力、社会交往能力、定向力等5 个维度,总分5 分,得分越高提示患者痴呆程度越高。ADL 采用ADL 量表评估,涉及穿衣、吃饭、活动、洗澡等10 个项目,总分100 分,得分越高ADL 越好。(4)氧化应激反应。治疗前后空腹采血,以3 000 r/min离心处理,分离血清、血浆,置于-80℃低温保存。采用硫代巴比妥酸法测定血浆丙二醛(MDA)水平,以分光光度法检测血清超氧化物歧化酶(SOD)水平,用化学发光免疫法测定同型半胱氨酸(Hcy)水平。(5)血液流变学指标。治疗前后采集空腹静脉血5 ml,采用BT300 全自动血液流变学检测仪检测纤维蛋白原(FIB)、血红比容(PCV)、全血黏度中切(BVM)、全血黏度高切(BVH)、全血黏度低切(BVL),所有操作严格按照说明书实施。(6)统计两组不良反应发生率,包括睡眠障碍、腹泻、腹胀、头晕。

1.5 统计学方法 采用SPSS20.0 软件采用t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1 两组治疗效果比较 观察组总有效率〔39 例(95.1%);显效 25 例(61.0%)、有效 14 例(34.1%)、无效2 例(4.9%)〕 明显高于对照组〔31 例(77.5%);显效20 例(50.0%)、有效11 例(27.5%)、无效9 例(22.5%);χ2= 5.357、P=0.021〕。

2.2 两组治疗前后认知功能比较 治疗前两组认知功能评分差异无统计学意义(P＞0.05),治疗后两组均明显上升,且观察组明显高于对照组(P＜0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后认知功能对比(±s,分)

表1 两组治疗前后认知功能对比(±s,分)

与治疗前比较:1)P＜0.05;下表同

组别 nMMSE评分MOCA评分治疗前治疗后对照组4015.8±2.823.1±3.01)17.9±2.222.5±2.61)治疗前治疗后观察组4116.0±2.626.2±3.11)18.1±2.025.8±2.81)t 值0.3334.5720.4285.493 P 值0.7400.0000.6700.000

2.3 两组治疗前后痴呆程度、日常生活能力比较治疗前两组痴呆程度、日常生活能力评分差异无统计学意义(P＞0.05),治疗后两组均明显改善,且观察组改善更明显(P＜0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后痴呆程度、ADL 对比(±s,分)

表2 两组治疗前后痴呆程度、ADL 对比(±s,分)

组别 nCDR评分ADL评分治疗前治疗后对照组402.5±0.41.7±0.31)59.2±2.368.9±3.01)治疗前治疗后观察组412.5±0.31.0±0.21)60.0±2.575.1±3.31)t 值0.00012.3851.4988.841 P 值1.0000.0000.1380.000

2.4 两组治疗前后氧化应激反应比较 治疗前两组氧化应激反应指标差异无统计学意义(P＞0.05),治疗后两组MDA、SOD、Hcy 水平明显改善,且观察组改善更显著(P＜0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后氧化应激反应对比(±s)

表3 两组治疗前后氧化应激反应对比(±s)

组别nMDA(μmol/L)SOD(nU/ml)Hcy(μmol/L)治疗前治疗后对照组408.2±1.57.3±1.21)81.2±5.291.8±6.01)48.9±5.241.9±3.71)治疗前治疗后治疗前治疗后观察组418.3±1.46.2±1.01)81.7±5.5113.5±6.81)48.7±4.832.8±4.01)t/P 值0.310/0.7574.486/0.0000.420/0.67515.215/0.0000.180/0.85845.641/0.000

2.5 两组治疗前后血液流变学指标比较 治疗前两组血液流变学指标差异无统计学意义(P＞0.05),治疗后两组均明显改善,且观察组改善程度更明显(P＜0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后血液流变学指标对比(±s)

表4 两组治疗前后血液流变学指标对比(±s)

组别nFIB(g/L)PCV(%)BVM(mPa·s)BVH(mPa·s)BVL(mPa·s)治疗前治疗后对照组 40 3.9±0.83.0±0.71) 48.5±3.8 41.8±3.21) 7.9±0.67.0±0.61)5.9±1.04.8±1.01) 24.8±3.2 19.8±2.81)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组 41 4.0±0.82.1±0.51) 48.8±4.0 36.7±3.01) 7.8±0.76.2±0.41)5.8±0.94.0±0.81) 24.6±3.0 15.1±2.11)t 值0.5626.6710.3467.4020.6907.0770.4733.9810.2908.560 P 值0.5750.0000.7300.0000.4920.0000.6370.00 00.7720.000

2.6 两组不良反应发生率比较 对照组不良反应发生率〔5 例(12.5%);睡眠障碍1 例(2.5%)、腹泻2 例(5.0%)、腹胀1 例(2.5%)、头晕1 例(2.5%)〕与观察组〔4 例(9.8%);睡眠障碍1 例(2.4%)、腹泻1 例(2.4%)、腹胀2 例(4.9%)〕差异无统计学意义(χ2=0.002,P=0.969)。

3 讨 论

CI 后VD 是神经内科常见病,具有起病隐匿、进展缓慢等特点,主要指局部脑血管梗死导致大脑局部血液灌注不足,造成微循环受阻影响氧气、营养物质的供应,损伤神经元及组织细胞〔10〕。该疾病多发于低血压、合并复发性脑卒中史、痴呆家族史、高龄等患者,若早期未及时改善脑组织代谢、脑血液循环,容易导致预后不良。研究认为,CI 后VD 病情严重程度与脑部血流量密切相关,多数患者合并动脉粥样硬化、血管壁不同程度损伤,且血管阻力下降、血流速度减缓及脑血管储备能力下降〔11〕。现阶段临床并无治疗CI 后VD 的特效药物,尼莫地平属于短效非二氢吡啶类钙离子拮抗剂,适用于多种原因引发的脑血管痉挛及脑血管病恢复期血液循环改善,能高度选择性透过血脑屏障,有效阻滞钙离子进入细胞内避免血管平滑肌收缩。同时该药物还可激发Na+-K+ATP 酶,促细胞内钙离子排出,扩张血管,从而起到缓解血管痉挛及保护脑部神经元的作用,稳定受损脑部区域神经细胞功能及增进脑血液灌流,提升对脑部缺氧的耐受力,减轻脑组织损伤及缓解认知功能障碍〔12〕。但近年来有研究报道,尼莫地平治疗CI 后VD 虽有一定效果,能够改善患者痴呆程度及认知功能障碍,但见效慢、疗程长,长期用药患者容易擅自更改药量或停药,故临床多建议采用联合用药方案〔13〕。

王增英等〔14〕研究显示,奥拉西坦+尼莫地平治疗脑卒中疗效确切,能够恢复神经元分化及生长发育功能,减轻神经元损伤。本研究结果提示相比单一用药,联合用药疗效确切且认知功能障碍明显减轻,与邵明〔15〕研究结果具有相似性。本研究结果显示,奥拉西坦+尼莫地平治疗CI 后VD 能够有效减轻痴呆程度,提升患者生活自理能力。奥拉西坦是一类环GABA 衍生物,口服吸收迅速,可快速分布于全身体液透过血脑屏障,具有生物利用度高、见效快等特点〔16〕。该药物能促腺苷酸激酶激活及作用于NMDA 受体、电脑皮层、海马等,提升大脑对氧气、葡萄糖的吸收,改善脑组织代谢及激活神经元,从而改善认知功能及神经功能。此外,该药物能促大脑充分利用氧气、葡萄糖,激活、保护及修复神经元,并对抗氧自由基,可改善痴呆程度及有助于患者积极配合训练穿衣、洗澡、进食等活动,提升生活自理能力。

动脉粥样硬化是CI 主要病理基础,与血液黏度增高、流速减缓等因素相关。CI 发生后脑部受损区域脑部血流量、氧气供应不足,钙离子大量内流产生神经毒性,诱导神经细胞凋亡及突触传递功能丧失,引发VD〔17〕。因此CI 后VD 治疗中要加强对血小板活性控制,抑制血小板大量黏附沉积于血管壁形成血栓,延缓动脉粥样硬化进程,以促受损脑部区域供血恢复,减少神经细胞受损及延缓认知障碍。评估血液流变学是了解机体血液循环状态的常用指标,现阶段多用于脑血管疾病病情严重程度及预后判断,本研究结果提示CI 后VD 患者血液循环状态不佳,多血液黏稠、血流速度较慢,给予奥拉西坦+尼莫地平结果提示联合用药方案能延缓动脉粥样硬化进程,促进血液循环,改善脑部受损区域供血状态,与付建忠等〔18〕研究结果具有相似性,与本研究不同的是,其血液黏度调查指标仅选择血浆比黏度、FIB。主要因为尼莫地平联合奥拉西坦能起到协同作用,前者能够抑制血管收缩相关细胞因子PRA、AngⅡ、Ald、ET-1 水平,可解除血管痉挛及扩张血管,促血液流通;后者能够促脑代谢,避免血小板沉积聚集及动脉血管狭窄或严重闭塞,进而改善血液循环。

研究报道,CI 后VD 会导致体内氧化、抗氧化功能失衡,促蛋白酶分泌及氧化产物沉积,引发氧化应激反应直接损伤脑神经,进一步加剧认知障碍严重程度〔19〕。MDA、SOD、Hcy 是临床评估氧化应激反应的常见指标,其中MDA 能够间接反映组织受自由基损伤程度;SOD 是氧自由基清除酶,可抑制一氧化氮合成,阻断自由基损伤;Hcy 是诱发脑血管疾病的独立危险因素,当表达水平上升,将会抑制氧磷酶的活性,参与VD 的发生发展。本研究结果提示奥拉西坦+尼莫地平治疗能够缓解CI 后VD 患者的氧化应激反应,这主要源于尼莫地平扩张血管后,能促血液流通,清除损伤脑神经组织中自由基,减少GSH-Px、CAT 等氧化酶消耗,减缓氧化应激反应;奥拉西坦则可通过提高脑代谢,抑制自由基产生及影响糖化酶的含量,进一步抑制氧化应激反应,达到修复受损脑组织的效果,与王洲羿等〔20〕研究结果具有相似性,不同之处在于其采用三联药物方案。本研究结果还提示联合用药并不会大幅增加药物毒副反应,用药安全性尚可,主要与联合用药见效快、患者耐受性良好有关。本研究也存在一定不足,如样本量选取少、样本选取不典型、研究时间短、未开展多中心研究等。