Bcl-2抑制剂维奈克拉联合去甲基化药物治疗老年急性髓系白血病8例效果观察*

颜春霞，王信峰，杨 力，钱 娟

（南通大学附属医院血液科，江苏 226001）

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一组造血干细胞恶性克隆性疾病，具有高度异质性，是成人急性白血病中最常见的类型。AML 中位诊断年龄约67 岁，54%患者诊断年龄为65 岁或以上[1]。2021年版NCCN 指南对≥60 岁适合强诱导化疗的AML 患者，仍推荐经典的“3+7”方案作为一线诱导治疗方案，然而实际上老年患者常合并心、肺等重要器官疾病，部分患者无法耐受标准“3+7”方案，容易发生感染、出血、心功能不全、肝肾功能异常等，且恢复慢，导致下一疗程的化疗无法正常进行，影响疗效。本研究选取2019年8月—2021年9月我院诊治的8 例老年AML 患者，观察维奈克拉联合去甲基化方案的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 老年AML 患者8 例，均进行完整的细胞形态学、细胞免疫学、细胞遗传学、分子生物学分型。男性6 例，女性2 例；急性单核细胞白血病（M5）6 例，急性粒细胞白血病部分分化型（M2）1 例，急性粒-单核细胞白血病（M4）1 例；初治2 例，复发4 例，难治2 例；复杂核型2 例，FLT-3 高表达2 例；美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分1～3 分。所有患者心肺及肝肾功能无明显异常。见表1。

表1 AML 患者8 例临床资料

1.2 治疗方案 8 例患者均采用维奈克拉联合去甲基化治疗，维奈克拉片口服，第1 天100 mg，第二天200 mg，第3 天400 mg，达到目标剂量后维持，连服21 天；去甲基化药物4 例选用地西他滨，4 例选用阿扎胞苷，地西他滨20 mg/m2，连用5 天，阿扎胞苷75 mg/m2，连用7 天。治疗28 天为1 疗程。若治疗过程中出现感染、Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制、出血等并发症，予以积极抗感染、升白细胞、止血、输注成分血等治疗。待并发症控制、骨髓恢复造血、血细胞基本正常、病情稳定后行下一疗程治疗。

1.3 观察指标及疗效判断 治疗2 个疗程后行疗效判断，观察客观缓解率（ORR）和缓解率。疗效判定标准参照《成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）2017 版》，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、骨髓完全缓解（mCR）、稳定（SD）、疾病进展（PD）和死亡（Dead）。ORR=（CR 例数+PR 例数+mCR例数）/总例数×100%，缓解率=（CR 例数+mCR 例数）/总例数×100%。不良反应根据美国国立癌症研究院通用的CTCAE v3.0 标准判定。

2 结果

2.1 临床疗效 8 例患者中CR 3 例，mCR 1 例，PR 2 例，PD 1 例（后改用其他方法治疗），死亡1 例。ORR 为75.0%，缓解率为50.0%。

2.2 不良反应 （1）骨髓抑制：8 例患者均出现骨髓抑制，白细胞、红细胞、血小板不同程度下降，其中Ⅱ度骨髓抑制3 例，Ⅲ度骨髓抑制2 例，Ⅳ度骨髓抑制1 例，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制发生率为37.5%。经积极输注成分血、预防感染、升血细胞等处理后，外周血三系细胞逐渐上升，骨髓抑制改善。（2）感染：出现感染4 例，其中肺部感染2 例，尿路感染1 例，败血症1例，感染发生率为50.0%，经积极抗感染等治疗后好转。（3）胃肠道反应：出现Ⅱ度恶心、呕吐反应3 例，发生率为37.5%，Ⅲ～Ⅳ度胃肠道反应1 例，发生率为12.5%，予以积极对症处理后好转。（4）其他不良反应：肝功能损害2 例，护肝治疗后好转；皮疹1 例，抗过敏治疗后好转；乏力3 例；口腔溃疡1 例，对症处理后好转。

3 讨论

2018年11月美国食品药品监督管理局（FDA）批准Bcl-2 抑制剂维奈克拉联合去甲基化药物或低剂量阿糖胞苷（LDAC）治疗方案，主要用于＞75 岁的老年初治AML 患者或不适合强化疗患者。2020年12月维奈克拉在我国获批[2]。维奈克拉可特异性结合抗凋亡蛋白BCL-2 BH3 结构域，解除BCL-2 对促凋亡蛋白的抑制作用，调控线粒体凋亡通路，导致白血病细胞凋亡[3]。去甲基化药物可通过整合应激反应途径诱导Noxa，启动维奈克拉诱导细胞凋亡[4]。两药联合可影响三羧酸循环，破坏能量代谢，导致干细胞/祖细胞死亡，协同诱导线粒体凋亡通路。

DINARDO 等[5]研究显示，对于不适合强化疗的AML 患者，接受维奈克拉联合阿扎胞苷治疗方案患者的总生存（OS）（14.7月vs 9.6月，P＜0.001）及CR率（36.7% vs 17.9%，P＜0.001）优于阿扎胞苷单药治疗。一项回顾性分析纳入去甲基化治疗失败的23 例复发/难治AML 患者，包括曾接受过异基因造血干细胞移植患者，采用维奈克拉联合去甲基化药物，CR/骨髓完全缓解（CRi）率43%，6 个月生存率74%，中位总生存期10.8 个月[6]。综合考虑患者年龄、基础疾病及对药物的耐受性等因素，本组患者应用维奈克拉联合去甲基化药物方案，2 个疗程后ORR 为75.0%，缓解率为50.0%。治疗期间主要不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应、感染等，Ⅲ～Ⅳ度血液学不良反应发生率为37.5%，感染发生率为50.0%，Ⅲ～Ⅳ度胃肠道反应发生率为12.5%，经积极对症支持处理后均获得改善。