中医治疗心力衰竭利尿剂抵抗的研究进展∗

宋欣瑜 张治祥 魏明明 赵明君 任耀龙△

（1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046；2.陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712046）

心力衰竭（HF）指由器质性心脏病进一步发展出现血流动力学负荷过重，神经体液改变，进而导致心肌重塑和功能异常，是各种心血管疾病进展的终末阶段及高死亡率的主要原因。利尿剂是临床治疗HF的基石药物，能够改变HF进程并改善症状。因此合理应用利尿剂是HF治疗取得疗效的关键和基础，有液体潴留症状的HF患者均应使用利尿剂［1］，但治疗效果受到利尿剂抵抗的挑战。利尿剂抵抗尚无统一定义，临床上通常定义为尽管使用了适当的或不断增加利尿剂剂量，但仍无法有效减轻水肿［2］。利尿剂抵抗的发生率可达20%～50%［3］，并且该类患者近、远期死亡率明显增高［4］，因此利尿剂抵抗仍是HF治疗过程中面临的一个难题。中医范畴中暂无“利尿剂抵抗”一说，目前多将其归属于“心水”“痰饮”“水肿”等疾病范畴。近年来中医治疗HF利尿剂抵抗取得了一定进展，中医立足经典医籍，重在辨证施治，临床常根据患者不同临床症状给予不同中医特色疗法，收效甚佳。因此，本文对HF利尿剂抵抗中医临床研究做一归纳总结，以为中医治疗HF利尿剂抵抗提供依据。

1 病因病机

医家们关于HF利尿剂抵抗的病机认识总结于“水肿”“痰饮”“癃闭”等症状相似性疾病。目前多认为HF利尿剂抵抗主因年老、饮食、情志、外邪等病因导致心之阴阳亏虚，气血生化运行失司，进一步迁延致脾肾等脏腑阴阳不足，致使痰浊、血瘀、水饮等病理产物壅塞三焦及经络。本病病位在心，而本在肾，涉及肺脾等脏腑［5］。

对于HF利尿剂抵抗，根据文献记载及众多医家学者提出心肾阳虚、脾肾阳虚、气阴两虚，气虚血瘀为其主要发病原因。1）心肾阳虚。唐署华教授认为心力衰患者合并利尿剂抵抗病机通常为心肾阳虚，水湿泛溢所致［6］；心主火，其性主动，肾主水，其性主静，心火须下降于肾，与肾阳温煦肾阴，肾水须上济于心阴，与心阴共同滋养心阳，心力衰竭患者日久则心气（阳）不足，致肾之阴阳失衡，水火难以相济，气化功能失调，进而水湿泛溢。2）脾肾阳虚。医家认为心力衰竭患者初起以心气虚损为主，当疾病进展至中晚期则会合并利尿剂抵抗，此时脾肾阳虚则作为主要病机，阳虚则水液气化失司，水湿停聚，饮溢四周［7］。于凯成教授从机体整体辨析本病病机后提出“心病五脏相关论”，即HF利尿剂抵抗病机不仅在于心之阴阳亏虚所致，脾肾之阴阳俱损在病机的演变中同样至关重要，脾阳虚损后天生化不足，则生内寒，机体失于温煦，则见心悸，气短等症。肾阳虚衰，则全身畏寒喜暖，气化失司，进一步迁延导致心肾不交，心阳无以制约肾水而见喘促，水肿，尿少等症，即本病为脏腑阴阳互为整体而非以心之阴阳所主。3）气阴两虚。闫安平等研究认为本病病机属动态演变，由浅入深。初期心之气血虚损，血脉不行，随着病情的深入，逐渐发展为气阴两虚，并以此病机贯穿始终。阴阳互根互用，心阴不足，心阳式微，阳气亏虚则水饮运化失职，导致水液停聚，泛溢周身则为水肿［8］。4）气虚血瘀。此外，医家认为本病迁延日久，心气亏虚，血运无力则化为瘀血；同时心阳衰微，阳虚水泛，久而瘀水胶着，日久成毒，即气虚血瘀也为本病的重要病机，并提出虚、瘀、水、毒为本病的辨证要点［9-10］。

综上，本病病性属本虚标实，虚实夹杂，本以心脾肾阳虚为主，标以痰浊，瘀血，水饮为主。其基本病机较为复杂，总结来看主要为心之气血不足，迁延日久，导致心脾肾三脏之阳亏损，久而阴液失于运化，水火相济失调，水饮泛溢于下焦，小便不通，其中血瘀痰饮则作为病理产物为本病病机发展的中心环节［11］。

2 辨证分型及治则治法

中医对于HF利尿剂抵抗中医证型分类较多，通过现有临床证候四诊合参以及病因病机探析，归纳总结发现本病最常见的中医证型为气虚血瘀证、血瘀痰浊证、阳虚水饮证、阴虚证［12］。1）气虚血瘀证。心阳虚衰，心气不足，心血鼓动无力，则血脉不畅，淤阻脉道，进而引起津液输布障碍，导致水饮停聚，同时水饮停聚加重瘀血阻滞，瘀水胶结，因此治疗HF利尿剂抵抗气虚血瘀证患者应以益气活血、化瘀利水为法，治疗水肿的同时注重补气活血。2）血瘀痰浊证。当形成瘀血后，津液输布障碍进一步迁延，导致津液凝聚而成痰浊，此时治宜健脾化痰，理气利水［13-14］，此治则重视瘀血痰浊的治疗，脾气健运则痰浊无以停聚，同时活血益气以通调脉道，再兼以温阳利水，则其病症渐消。3）阳虚水饮证。在HF利尿剂抵抗的病机演变中，阳气虚衰受到重视，主要为心脾肾三脏阳气亏虚，心阳虚衰，难以下济肾阳以温煦水饮，脾阳不足则输布津液功能失调，水饮停留心脏及泛溢周身，因此医家皆主张温阳利水治法，提出温阳则水饮得消，利水则阳气得通，其代表方有真武汤、五苓散、苓桂术甘汤等［15-16］。4）阴虚证。由于心衰患者多为年老体虚者，其阴液渐衰，且长期使用利尿剂导致阴津损耗，则出现阴液虚损，虚火渐旺之病机，津血同源，虚火灼伤津液导致脉道亏损，瘀血阻滞，成阴虚水停之证，临床医家见此证多以滋阴利水为法，其多选用养阴生津之药，是故阴液得以滋养，脉道得以通利，水饮则消［17］。

3 中医药临床治疗

近年来关于中医药治疗HF利尿剂抵抗的研究已取得了一定的成效，中医药历史悠久，源远流长，中医治疗HF利尿剂抵抗立足经典医籍，基于整体观念，辨证论治，常获疗效。目前临床多以中药复方为主，兼有中成药、穴位贴敷、中药外治法等特色疗法，临床疗效显著，同时可降低西医药副作用，改善患者预后。

3.1 中药复方 孙静怡［18］治疗66例HF利尿剂抵抗阳虚水泛证患者，治疗组以温阳化气，利水消肿为法，选用苓桂真武汤，对照组予以西医常规治疗，研究发现治疗组能够有效改善利尿剂抵抗急性HF患者症状，增加24 h尿量。杨雪卿等［19］认为本病病机主要为“络风内动”，因此提出“益气温阳，活血利水，祛风通络”治法，选用团队自拟方络风宁2号方（徐长卿15 g，防己15 g，鹿衔草9 g，党参30 g，炙黄芪30 g，黑附子12 g，桂枝15 g，丹参30 g，茯苓30 g，泽泻12 g，炒白术12 g，砂仁9 g，木香6 g，陈皮15 g，檀香9 g，葶苈子9 g，炒杏仁10 g，清半夏12 g）治疗利尿剂抵抗HF患者，研究显示治疗组24 h尿量、体质量、NT-proBNP等指标改善程度明显优于对照组，患者心功能得到显著改善，临床安全性良好。于江等［20］选用真武汤加味治疗急性HF利尿剂抵抗阳虚水泛证，治疗组与对照组比较显示能够显著增加尿量，改善患者心功能及预后。林冰等［21］治疗本病采用化气活血利水法，选方保元汤合血府逐瘀汤加减，随访28 d后研究发现治疗组可显著降低AngⅡ，醛固酮水平，提高利尿剂临床应答效果，改善症状。高蕊等［22］运用加味苓桂术甘汤治疗辨证为肾虚血瘀型利尿剂抵抗HF患者，研究发现治疗组在增加尿量，改善心功能方面显著优于对照组，疗效可观。张成英等［23］应用泻肺利水法，选用协定处方心衰3号方（黄芪20 g，太子参15 g，茯苓皮10 g，茯苓10 g，炮附子5 g，桂枝10 g，仙茅10 g，葶苈子10 g，泽泻10 g，炒枣仁15 g，枳壳10 g，益母草10 g，水红花子10 g，防己10 g）治疗慢性HF利尿剂抵抗患者，研究显示患者尿量明显增加，进一步通过机制研究发现该协定处方可抑制炎性因子产生，改善心肌收缩功能，进而改善HF利尿剂抵抗患者心功能及临床症状。

目前中药复方治疗HF利尿剂抵抗临床医家处方各有特色，然总结医家组方法则，皆重在温阳行气，活血利水，同时可兼以化瘀，泻肺，滋阴等法。中药复方治疗HF利尿剂抵抗临床疗效显著，能够有效提升患者生活质量，改善远期预后，但因缺乏大规模循证依据，临床普及有限，未来将在中医理论指导下开展大规模临床研究及实验，以更好指导临床。

3.2 中成药及中药制剂 谭春江等［24］选取74例HF利尿剂抵抗患者辨证为脾肾阳虚患者，治疗组予以心水通胶囊，对照组采取西医常规治疗，随访2周后研究显示治疗组较对照组日尿量明显增加，同时可改善患者左室射血功能分数，能够有效缓解临床症状。芪苈强心胶囊具有益气温阳，活血通络，利水消肿之作用，其多运用于HF利尿剂抵抗阳虚水泛证。临床研究［25］显示芪苈强心胶囊可以增加HF患者尿量，显著改善心功能。此外，中药注射液治疗HF利尿剂抵抗具有一定疗效。仝淼等［26］运用心脉隆注射液联合芪红胶囊治疗难治性HF利尿剂抵抗患者，研究发现患者中医证候评分明显改善，尿量增加，心功能得到改善。中成药具有经济，携带便捷，疗效确切等优势，在中医理论指导下辨证施治于临床，患者接受程度高，应用广泛，但因其相关研究报道较少，现有临床研究样本量不足，临床参考局限，未来需要大样本临床数据支持，完善中医疗效评价体系。

3.3 外治法 刘红霞等［27］运用穴位贴敷（芫花、甘遂、大戟各等份研粉姜汁调制）治疗72例HF利尿剂抵抗患者，治疗组选穴：神阙、水分、阴陵泉、肾俞（双侧），对照组予以西医常规治疗，研究发现穴位贴敷组临床疗效显著，利尿效果良好，可有效改善患者症状，改善心功能。其选穴皆有利水消肿作用，贴敷药物以十枣汤为基础方，专攻逐胸胁脏腑之水饮，故疗效可观。同时刘红霞等在此基础上研究发现［28］，相同贴敷药物取穴不同时期疗效亦不同。刘宇等［29］运用心水消颗粒联合利水贴（香附40 g，桂枝40 g，莱菔子40 g，白胡椒粉50 g，葱白50 g）治疗慢性HF利尿剂抵抗患者，与对照组相比，治疗组日尿量、心功能及中医证候评分均显著改善。丁永勇等［30］运用隔姜灸治疗利尿剂抵抗HF阳虚水泛证患者，结果显示治疗组较对照可显著增加尿量，改善患者心功能，且无不良反应。常立萍等［31］研究运用神阙穴超声导入法治疗HF患者利尿剂抵抗，结果表明治疗组BNP水平，临床症状，心功能均得到显著改善。中医外治法通过经络调节，平衡气血，利尿消肿，具有便捷实用，方便经济，患者接受程度，临床疗效确切等优势，作为中医药重要辅助治疗手段，其在中药复方及中成药基础上运用时可取得满意疗效，未来应在临床中积极推广。

中医药治疗HF利尿剂抵抗确实疗效显著，同时能够改善预后、降低患者的再住院率，且较少发生副作用，可有效弥补西医药效率低下，副作用等不足。但目前中医药研究对于HF利尿剂抵抗暂无统一疗效判定标准，且缺乏大规模的临床试验来明确作用机制。未来仍需进一步完善建立完整中医诊疗评价体系，并结合现代医学科技技术进行规范的试验研究以指导中医诊疗。

4 结 语

HF利尿剂抵抗仍是目前临床治疗中未彻底解决的一大难题，随着认识的深入，本病发病率逐年上升，目前利尿剂抵抗已经作为HF患者死亡的独立危险因素之一，临床干预具有重要意义。近年来中医药治疗本病逐渐受到重视，中医立足经典，基于整体，多靶点调控，在改善患者症状及临床预后方面具有确切疗效，然而临床应用中却也存在一定不足和局限，首先中医临床研究缺乏以终点事件为疗效指标的远期预后研究，且缺乏中药治疗HF利尿剂抵抗的机制研究；其次，现有中医药临床研究多为小规模，小样本研究，且临床中医辨证分型及治疗体系方面缺乏系统中医诊疗规范，疗效缺乏统一评判标准。鉴于此，中医药治疗HF利尿剂抵抗应做更深入的探讨，回顾既往经典医籍，开展多中心，大样本临床研究，辅助现代科技及手段制定规范中医诊疗指南，为充分体现中医药治疗优势提供理论基础及科学依据，未来HF利尿剂抵抗中医药治疗必有广阔前景。