中药羊踯躅的应用及中毒急救研究进展∗

江 莎 张 玲 张小琼

（重庆市中医院，重庆 400021）

羊踯躅RhododendrommolleG.Don为杜鹃花科植物，在我国广为分布，资源丰富，其花蕾、叶、根均可入药，有抗炎镇痛、提高免疫力、解热、降血压和杀虫的作用［1-2］。但因其全株有大毒，使用不当可导致神经系统麻痹、呼吸抑制、肝肾损伤等，严重者可导致死亡［3］，《神家本草》《本草纲目》均详细记载其毒性。国内外学者对羊踯躅的药理作用、急性毒性实验、临床应用等开展了一系列研究［4］。笔者翻阅相关文献报道，对羊踯躅相关研究进行综述，现报告如下。

1 化学成分

羊踯躅的花，中药称为闹羊花、老虎花、三钱三、一杯倒等，归肝经，性味辛温，有大毒。其具有祛风除湿，散瘀定痛的功效，多用于风湿痹痛，跌打损伤，皮肤顽癣。外用可治癣，煎水含漱能治龋齿痛［5］。闹羊花主要药理活性成分为二萜类、黄酮类和少量木脂素类、香豆素类等。其中二萜类化合物被认为是其毒性主要成分，目前已发现闹羊花中含有57个二萜类化合物，grayanane（1～42）、3，4-seco-grayanane（43～46）、kal⁃mane（47～50）、1，5-seco-kalmane（51～52），rhomollane（53）、dimeric grayanoid（54～57）6种二萜骨架类型［6］。木黎芦烷型为其主要镇痛活性成分。黄酮类成分主要为5种二氢查耳酮：r-O-甲基根皮苷（Ⅰ）、根皮素4′-O-葡萄糖苷（Ⅱ）、4′-O-甲基根皮素（N）、根皮素（m）和6p-O-甲基根皮素（Ⅴ）。二氢查耳酮为一种重要的次生代谢产物，具有降血糖、抗氧化、抗菌、抗肿瘤等多种生物活性［7-8］。

羊踯躅的成熟果实称为六轴子或八厘麻，归肺、脾经；其性味苦、温，有大毒；能止咳平喘、搜风止痛，可治疗风寒湿痹、咳喘，外用于肛门瘘管，杀灭钉螺。可从果实中分离出闹羊花素毒素Ⅲ［rhodojapo⁃ninⅢ，又称为八厘麻毒素（rhomotoxin）］，闹羊花毒素Ⅰ、Ⅱ、Ⅵ、XV～XVⅢ，均为四环二萜类化合物。其中八厘麻毒素已被证实有降低血压、减慢心率的作用，并且心率减慢较降压先出现，但持续时间较短，与剂量有密切关系［9］。有学者从羊踯躅叶及根中分离出grayanotoxinⅠ、grayanotoxinⅢ等，这些成分均被证实有抗炎、镇痛等作用，其中羊踯躅根中的三萜类成分化合物具有α1β2γ2亚型GABAA受体的正性调节作用和抗炎作用，与羊踯躅麻醉和镇痛的传统功效一致［10-11］。

2 临床应用

在我国，羊踯躅药用历史悠久，有祛风除湿、散瘀定痛之功效，除用于治疗风湿痹痛、偏正头痛外，还可用于跌扑肿痛、顽癣等。《本经疏证》曰“羊踯躅，毒药也。然性能祛风寒湿，故可以治恶痹。痹者，风寒湿所成也”。《本草新编》亦有羊踯躅“必须外邪难于外越者，始可偶尔一用以出奇，断不可频用以眩异也……然只可用至三分，重伤者断不可越出一钱之外耳”，“主折伤”（《本草新编》）“劫顽痰”（《本草求原》）。查阅古籍可见，《圣惠方》用于“治风湿痹……踯躅花不限多少，以酒拌蒸一炊久，取出晒干，捣罗为末。用牛乳一合，暖令热，调下一钱”。《续传信方》载“治风痰注痛：踯躅花、天南星。并生时同捣作饼，甑上蒸四、五遍，以稀葛囊盛之，临时取焙为末，蒸饼丸梧子大。每服三丸，温酒下。腰脚骨痛，空心服；手臂痛，食后服”。《圣济总录》所创“踯躅丸”可治妇人血风走注，随所留止疼痛。受其剧烈毒性的限制，现代医家们在临床使用羊踯躅时更加谨慎，《中国药典》中规定：根0.5～1钱；果：2～4分；花0.6～1.5 g，浸酒或入丸散。外用适量，煎水洗或鲜品捣敷。而2015年版《药典》中仅收录了2种含闹羊花的复方制剂——六味木香散、生发搽剂。

2.1 伤筋、痹证 刘笑蓉等［12］报道，采用羊踯躅联合石菖蒲鲜品外敷（捣碎酒炒）治疗232例急性踝关节扭伤的患者，并与扶他林乳胶剂做对照，治疗10 d后，羊踯躅联合石菖蒲外敷组的总有效率为93.1%，对照组为78.4%。何勋［13］用4组瑶药配方治疗颈腰椎疼痛，并长期观察，结果表明，内服药加外擦外敷疗效好于单用内服药，4组方药包括内服汤剂、外敷方药、内服药酒、外搽药酒，除第1组内服汤剂外，其余组方中均含有瑶药毛老虎（羊踯躅）。宋民义等［14］采用综合疗法治疗颈椎病252例，对颈部肌肉痉挛明显，颈椎僵硬，活动受限，无法手法复位的患者采用外法方（闹羊花、红花、川椒、当归等各15 g）煎煮外敷，2周后总有效率98.3%，随访复发率低。有学者［15］用闹羊花16 g，生川乌16 g，生草乌16 g，生南星16 g，樟脑16 g，冰片10 g加酒精制作伤科止痛擦剂，治疗1例小腿软组织损伤患者和21例气滞血瘀型混合痔摘除术后患者，均收到良效，且无毒副作用。刘春霖［16］用四生灵仙洗剂（闹羊花10 g，生川乌10 g，生草乌10 g，生南星10 g，生半夏10 g，威灵仙30 g，细辛10 g，五加皮15 g等）熏洗治疗89例足跟痛患者，结果治愈60例，X线检查骨刺平塌。罗永焱等［17］报道采用单味羊踯躅根治疗类风湿性关节炎，临床疗效较好，有效率为88%。上述临床应用多集中在骨骼肌肉损伤，属于中医学“伤筋”“痹证”范畴，多由于外力作用或不良姿势导致肌肉损伤，脉络受损，瘀血内停，气血不通；或风寒侵袭经络关节致气血停滞或肝肾亏虚而气血不足。“不通则痛”，临床治疗上此类病证应祛邪活络，散寒除湿，缓急止痛，而羊踯躅性温，其有效成分杜鹃素、闹羊花毒素、梫木毒素等均有明显的抗炎镇痛作用，故用于伤筋和痹证多获良效。

2.2 脾胃病 羊踯躅归脾、肺经，传统蒙药制剂“六味木香散”由木香、闹羊花、栀子、豆蔻、荜茇、石榴皮组成，《中国药典》载其具有开郁行气、止痛功效，用于寒热错杂、气滞中焦所致的胃脘痞满疼痛、吞酸嘈杂、嗳气腹胀、腹痛、大便不爽［5，18］。肖劲松［19］对胃溃疡患者联合应用奥美拉唑、阿莫西林以及六味木香治疗，并与对照组奥美拉唑+阿莫西林治疗比较，结果观察组患者总有效率高达97.14%，高于对照组的85.71%（P<0.05），在Hp根除率上亦优于对照组，且未增加不良反应。周金宝［20］用六味木香胶囊治疗肠易激综合征32例，治疗4周后，临床治愈15例，总有效率81.25%。方中闹羊花辛温，强力止痛，配合木香开郁化浊，豆蔻祛湿理气，荜茇温中和胃，石榴皮收敛止泻，栀子苦寒解毒，正契合腹泻型肠易激综合征肝郁气滞湿阻的病机。斯红英用六味木香胶囊治疗慢性胃炎，王念夫用六味木香胶囊联合西咪替丁治疗反流性食管炎均获得较好的疗效［21-22］。

2.3 脱发、斑秃 河南中医学院崔公让教授自制生发酊，组方：骨碎补30 g，闹羊花15 g，赤霉素200 mg，75%酒精1 000 mL。临证用于斑秃患者，收效颇佳。发属肾，为“肾之外候”，“发为血之余”，故治脱发首先应生血养血。方中骨碎补补骨益髓；闹羊花除风生血；酒精扩张血管，改善血液循环；赤霉素是一种植物生长激素，有促进顽固性溃疡上皮组织生长的作用。崔教授取其辛香走窜，驱风祛毒之效，以祛除血中湿毒顽痹［23］，临床收效颇佳。

3 基础研究

虽然羊踯躅受其毒性影响，临床使用受限，但学者们为开发其有效活性成分进行了大量的动物实验研究。黄帧桧等［24］为研究羊踯躅果实联合美托洛尔对自发性高血压大鼠的降压调脂作用，通过连续4周给药，检测血脂并观察肾脏组织病理变化。结果表明，羊踯躅果实水煎液有良好的降压作用，但不影响LDL-C、TG、TC水平，可使HDL-C升高，并有减轻肾脏纤维化的作用。羊踯躅的根具有祛风除湿、消肿镇痛的功效，有学者制作羊踯躅根乙酸乙酯提取物，采用小鼠热板法和醋酸扭体法观察镇痛作用，二甲苯耳郭致敏实验观察抗炎作用，结果发现，羊踯躅根乙酸乙酯提取物对浅表性物理刺激（热板实验）镇痛作用较强，对醋酸腹腔注射导致的扭体抑制作用不明显，对小鼠耳郭发炎无显著抗炎作用［25］。

刘慧等［26］观察闹羊花毒素Ⅲ对豚鼠心室乳头肌的影响，采用细胞膜片钳技术记录心室肌细胞钠电泳、钙电泳和钠-钙交换电流，实验表明，0.1、0.3、1.0 μg/mL的闹羊花毒素Ⅲ对心室乳头肌有浓度依赖性的正性肌力作用，并且3.0 μmol/L的河豚毒素可对抗此作用。羊踯躅的有效成分八厘麻毒素具有较强的降压、减慢心率作用，其降压作用在停药30 min后仍加深，易导致过度降压而休克。樊孝煌等［27］实验研究发现，八厘麻毒素改造剂对麻醉家兔的血液流变学及微循环有明显影响，可增加毛细血管交叉网点的开放数目，扩张微血管，明显改善血流流态和襻周状态，但对血液循环凝聚功能无明显影响。闹羊花在民间常作驱虫药使用，具有拒食、毒杀、抑制发育和产卵的作用，有一定的内吸性，可传递到植物各部位发挥作用。程东美等［28］采用闹羊花素Ⅲ对斜纹夜蛾幼虫进行处理，结果500 μg/mL质量浓度的闹羊花素Ⅲ处理1 d后，斜纹夜蛾幼虫的拒食率达70.43%，5 d后化蛹率仅16.67%。

4 中毒与急救

2015年版《中国药典》收录了有毒中药83种，其中闹羊花、天仙子和红粉3种大毒中药无急性毒性相关数据。1项有毒中药长期毒性的大鼠实验研究报道，闹羊花长期灌胃后，会降低大鼠肝指数、肺指数，增加胸腺指数；升高AST、ALT、BUN、GLU［29-30］。羊踯躅用药历史悠久，功效明显，煎服量为0.6～1.5 g，在民间多用于外治风湿痹痛及跌打损伤，常有误用、过量服用导致急性中毒的事件发生。杨冬梅［31］报道1例因服用闹羊花中毒患者，该患者因膝关节疼痛自行服用闹羊花生品，导致血压下降，嗜睡，神志模糊，室性期前收缩，急诊入院后经给予常规洗胃，维生素C注射液、ATP及辅酶A、地塞米松静滴，10 d后康复。羊踯躅中八厘毒素、闹羊花毒素对呼吸和心脏均有抑制作用，可兴奋迷走神经，抑制窦房结，减慢心率；大剂量摄入则兴奋心脏异位起搏点引起心律失常，对中枢神经先兴奋后麻痹。有医者报道［32］采用血液灌流联合连续静脉血液滤过救治羊踯躅果实中毒：患者为预防流行性感冒，自行服用羊踯躅果实水煎液，15 min后出现神志不清、呼吸困难，全身发绀，采用紧急机械通气、常规洗胃、利尿、导泻等治疗，因患者进展为多器官功能衰竭，采用血液灌流联合连续静脉血液滤过，7 d后生命体征平稳转出ICU。刘春霞［33］报道成功救治1例闹羊花中毒病例，患者连续20 d用闹羊花煮鸡蛋食用，出现头昏、视物模糊、乏力胸闷，恶心呕吐，急诊入院诊断为休克、心律失常，Ⅱ度窦房传导阻滞，经肌注阿托品、静滴参麦注射液等心率逐渐恢复，3 d后出院。

5 结 语

羊踯躅作为一味有毒中药，在我国分布广泛，药理实验和临床应用均证实其具有镇痛、提高免疫力、降血压等作用，可用于跌打损伤、类风湿性关节炎、高血压、胃肠道疾病和脱发等。但从目前文献来看，受其毒性影响，对羊踯躅的临床研究较少，用法多为外用，剂型种类单一。降低羊踯躅的毒性，深入全面研究其花、果实、根等的有效活性成分和临床应用，开发新的用法和适应证具有广阔的前景。