基于2020年版《中国药典》的含补骨脂成方制剂分析

颜冬梅，陈家辉，卢文滢，陈 明，方建和*

(1.江西中医药大学院士工作站，江西 南昌 330004；2.南昌大学第一附属医院，江西 南昌 330006)

补骨脂(PsoraleacorylifoliaL.)为豆科植物补骨脂的干燥成熟果实，其味辛、苦，性温，具有温肾助阳、纳气平喘、温脾止泻之功效，外用消风祛斑，临床用于治疗肾阳不足、阳痿遗精、遗尿尿频等证，外用治白癜风、斑秃[1]。2020版《中国药典》收载含补骨脂的成方制剂成分制剂42种，所治病症广泛，但因为大多数中药品种因原研时期条件所限，存在药效物质及其作用机制不清、药品优势不明、制剂工艺粗糙、质量控制技术落后等诸多问题，导致质量标准不高、产品科技含量低，缺乏市场竞争力。2019年10月《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》发布，习近平总书记强调，要遵循中医药发展规律，传承精华，守正创新，加快推进中医药现代化、产业化，推动中医药事业和产业高质量发展，推动中医药走向世界，充分发挥中医药防病治病的独特优势和作用。中成药是民族医药科技创新的重要表现形式，中成药产业是我国医药工业体系中的重要组成部分，发展中成药现代剂型对促进中医药传承创新具有积极意义。且随着我国药品安全监测体系的建立和发展，补骨脂及其制剂不良反应的报道不断增多，尤其是导致肝损伤问题[2-4]，引起了国内外的广泛关注。

鉴于此，该文拟以2020版《中国药典》中含补骨脂的成方制剂为研究对象，对其剂型分布、提取工艺、应用方式、使用剂量等方面存在的问题进行分析讨论，为该类成方制剂的二次开发及上市后再评价研究搜集相关药学资料，针对结果提出改进措施及建议。

1 剂型分布情况

42种含补骨脂成方制剂中共有丸剂、片剂、胶囊剂等8种剂型，其中丸剂数量最多，占总数的35.71%；其次为片剂，占总数的26.19%；再次为胶囊剂，占总数的11.90%。详见表1。

表1 含补骨脂成方制剂的剂型分布情况

2 补骨脂的提取方式

42种含补骨脂成方制剂中共有22种成方制剂提及在制备过程中需要对全部补骨脂进行提取处理，除壮骨关节丸一部分粉末加入一部分水提和龟龄集处理方式不详外，其余为全粉末入药。

2.1 提取溶剂

成方制剂提取溶剂主要为水和乙醇。以水为提取溶剂的含补骨脂成方制剂居多，有17种，其中单纯水提不进行进一步处理的10种，其余7个为水提醇沉，占比40.48%；其次为以乙醇为提取溶剂的含补骨脂成方制剂，有6种，占比14.29%。详见表2。

表2 补骨脂的提取溶剂分布情况

2.2 提取方式

23种含补骨脂成方制剂的制备过程中，提取方式有水煎煮法、醇渗漉法、醇回流提取法、水提醇沉及醇浸渍法，醇浓度在50%～75%不等。其中水煎煮法使用的最多，有10种，占比23.81%；其次为水提醇沉，有7种，占总数的16.67%。详见表3。

表3 补骨脂的提取方式分布情况

3 补骨脂在成方制剂处方中的表达形式

42种2020版《中国药典》收载的含补骨脂成方制剂处方书写中有使用补骨脂、盐补骨脂、盐炒补骨脂、黑芝麻炒补骨脂、补骨脂(炒)等5种情况，此外龟龄集因为中药保护品种，具体不详。其中表达为盐补骨脂的有22种，占总数的51.69%；其次为补骨脂，有17种，占总数的42.37%。详见表4。

表4 补骨脂表达形式分布情况

4 处方用量

2020版《中国药典》收载的42种含补骨脂成方制剂中共有38种可计算出补骨脂的每日用量，龟龄集、国公酒为中药保护品种无法获得具体处方和使用剂量；通过首乌丸的制备工艺无法获取总产量，故首乌丸也未计算出每日剂量；而生发搽剂为外用制剂，具体每日剂量没有定数。

可计算每日剂量的38种含补骨脂的成方制剂中，每日剂量在1 g以下的17个，其中冯了性风湿跌打药酒每日最少服用剂量0.015 g；每日剂量0.5～2 g的11个；每日剂量2～5 g(含2 g和5 g)的7个；每日剂量大于5 g的3个(其中青蛾丸小剂量在2～5 g档，大剂量在大于5 g档)。详见表5。

表5 补骨脂每日剂量情况

续表5

续表5

从表5可以看出，补骨脂以粉末形式入药时剂量普遍偏小，多在1 g以内。2020版《中国药典》中补骨脂的推荐剂量为6～10 g，但从统计结果来看，仅荷丹片每日剂量在该范围内；生白合剂(生白口服液)是唯一一个在推荐剂量内的成方制剂。

5 结果与讨论

5.1 剂型分布

2020版《中国药典》收载的含补骨脂成方制剂剂型种类较少，主要为传统丸剂、片剂，如丸剂中主要为蜜丸和水丸，片剂为普通片、糖衣片和薄膜衣片，普遍服用剂量大，患者接受度不好。随着现代科技的发展，新的制药技术和方法不断引入中医药领域，如粉体技术、仿生技术、生物技术、智能技术等正逐渐应用到中药制剂的研发和生产中。上海中医药大学冯怡教授团队一直致力于中药专家系统的开发，期望中药制药工业在生产规范化的基础上，实现过程的清晰化、质量的可控化，将质量优先理念渗透到每个环节中，努力实现“透明化、数字化、智能化”的生产[5]。

2019年10月中共中央国务院发布的《关于促进中医药传承创新发展的意见》强调，要促进中成药质量提升加强中成药质量控制，促进现代信息技术在中药生产中的应用，鼓励运用新技术新工艺以及体现临床应用优势的新剂型改进已上市中药品种，优化已上市中药变更技术要求。将现代科学技术应用于传统中医药中成药剂型现代化的需要，是中医药传承创新发展必然要求。因此，在继承传统的基础上可以尝试将含补骨脂的成方制剂注入更多科技含量。

5.2 提取方式

2020版《中国药典》收载的含补骨脂的成方制剂的提取溶剂主要为水和乙醇。补骨脂主要含苯并呋喃苷、香豆素、黄酮、单萜酚类等成分，苯并呋喃苷、香豆素可溶于水，而黄酮、单萜酚类水溶性较差。临床上，历代医家把它广泛应用于各类补肾健骨的方剂中治疗骨质疏松症[1-2]，现代药理研究也表明，补骨脂可通过调节骨转化，促进成骨细胞增殖活性、抑制破骨细胞的重吸收，从而对骨质疏松起到一定防治作用[6-8]。而补骨脂中所含的香豆素、黄酮及单萜酚成分在因雌激素水平异常所引起的骨质疏松症中都可能扮演了防治角色，研究发现ERα与ERβ受体都参与了骨质的重建，但存在性别的差异[9]，而补骨脂中所含的化学成分按激动受体类型主要分为两类：选择性激动ERα受体的香豆素雷和同时激动ERα和ERβ受体的黄酮和单萜酚类，但对ERβ的激动作用大于ERα的[10]，且补骨脂酚在补骨脂中所占的比例达4%左右，黄酮类成分占2%左右[11]，两者在治疗骨质疏松症中发挥的作用不容忽视。2020版《中国药典》收载的含补骨脂的成方制剂的提取溶剂主要为水和乙醇。如此，用于治疗骨质疏松使用，水提其所含的黄酮及单萜酚类成分的极性较小，难以通过水溶剂提取出来，势必造成补骨脂防治骨质疏松效应的减弱。从制剂学角度考虑，为使之成药性好和服用量少，患者接受度高，一般采用醇提取更为合适，通过选择适当的醇浓度可将补骨脂中绝大部分成分提取出来，可有效降低杂质含量。随着补骨脂及相关制剂的临床广泛应用，发现其存在一定的肝毒性问题。但现有基础研究发现香豆素类、黄酮类、单萜酚类化合物都对补骨脂的肝毒性发生起到了一定作用[12-15]，但具体哪类组分的肝毒性更大还没有定论，而且目前针对补骨脂的不良反应机制的研究主要集中在单体化合物，忽略了补骨脂不同成分之间是否存在相互作用，缺乏整体性。因此，一方面要加强补骨脂的肝毒性基础研究，另外一方面可以结合现代提取方法有针对性地保留某些成分，去除某些成分或调整组分间比例，以研发组分中药，保证临床用药的安全和有效。

5.3 应用形式

《雷公炮炙论》记载补骨脂“性本大燥毒”，虽其有温肾助阳之功，但不宜久服，入药均需经过炮制，至今临床上补骨脂入药也均以炮制品为主。2020年版《中国药典》对补骨脂的饮片名称作了具体规定，为“盐补骨脂”，因此所有成方制剂中饮片的描述均应严格遵循上述规定，规范标识饮片名称。但在整理2020版《中国药典》收载含补骨脂的成方制剂中发现了诸多相关成方制剂的“补骨脂”标示不规范，42个品种中有16个品种的处方中写的是“补骨脂”，未严格注明为“盐补骨脂”，而且相同炮制要求的饮片的名称也存在不统一的情况，如蚕蛾公补片、四神片、国公酒等制剂中写“盐补骨脂”，再造生血片中用“盐炒补骨脂”，而益肾灵颗粒中则是“补骨脂(炒)”。鉴于此，建议规范、统一处方药品名称表述。

中药饮片质量是中成药质量的重要影响因素，是中医用药的一大特色，是保证临床安全有效用药的重要手段，因此加强中成药的规范管理，可有效保障患者用药安全有效，促进临床用药安全合理。

5.4 关于剂量

通过对2020版《中国药典》含补骨脂的成方制剂中补骨脂的每日剂量的统计，发现了如下一些问题，如壮骨关节丸、肠胃宁片、冯了性风湿跌打药酒、蚕蛾公补片、国公酒、补肾益脑片、千金止带丸(水丸)、固肾定喘丸、强阳保肾丸，缺少规格，对于普通患者根本无法算出准确剂量；再如肠胃宁片、老年咳喘片、强肾片等，其使用的剂量可以是一次4片，也可以是5片或6片，患者如何去把握具体服用多少没有具体说明。

此外，对于日用剂量少于1 g的制剂，即使应用方式为粉末入药，但补骨脂不是功效峻猛类药材，其在复方中是否发挥了疗效或对安全性是否有影响还有待于证明。研究显示，补骨脂的毒性作用与剂量具有一定相关性，试验中补骨脂剂量越大，肝损伤程度越明显[16-20]。

国家(食品)药品监督管理总局先后发布公告，提示公众注意仙灵骨葆胶囊、壮骨关节丸、白蚀丸等含补骨脂的中成药引起肝损伤的风险。在2020版《中国药典》中也看到了壮骨关节丸“注意”项下添加了相关提醒信息。其他没有警示的含补骨脂的成方制剂出于安全，是否或最少也应该在标准中注明避免大剂量、长疗程服用。但通过查阅42个2020版《中国药典》含补骨脂的成方制剂发现，只有壮骨关节丸给了警示语，但具体用量多少属于大剂量、服用多久是长疗程依然不清楚；除固肾定喘丸、补脾益肠丸、荷丹片外，其他制剂都没有明确服用疗程，诸多问题给临床安全合理用药带来了很大隐患。