基于中医传承辅助平台的现代岭南医家治疗原发性肝癌组方规律分析

麦培佩，林 彤，张 娥，章颖钊，陈 翔，彭立生

(1.广州中医药大学 第四临床医学院，广东 深圳 518000；2.深圳市中医院，广东 深圳 518000)

原发性肝癌(Primary hepatic carcinoma，PHC)简称肝癌，是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因[1-2]，是发病率高、病情进展快、生存时间短、预后极差的原发于肝细胞或肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，有“癌中之王”的称号，主要包括肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)、肝内胆管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)和混合型肝细胞癌-胆管癌(Combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CCA)三种病理学类型[3]，其中肝细胞癌约占75%～85%，常见肝癌绝大多数都是指肝细胞癌，因此，本文“肝癌”指肝细胞癌。

目前，肝癌的西医治疗主要包括外科治疗(肝切除术、肝移植)、消融治疗、经动脉化疗栓塞、放射治疗、系统抗肿瘤治疗[4]。但西医治疗方法有一定局限性和副作用，治疗效果和生存预后较差。研究表明，中医药治疗肝癌具有提高机体免疫功能、抑制肿瘤进展、减轻外科治疗并发症等优点[5]。

岭南地区炎热潮湿多雨，多因湿热致病，湿热质是长期在此地区居住的人民主要的偏颇体质[6]。岭南医家在长期临床中，结合岭南诊疗特色，在治疗原发性肝癌上取得明显疗效。本文收集CNKI、万方数据库中现代岭南医家治疗肝癌的方剂，通过分析用药特点、组方配伍规律、关键中药组合、新方组合等方法，探究现代岭南医家运用中药治疗肝癌的特点，为中医药临床合理用药以及肝癌的新药研发提供依据。

1 资料与方法

1.1 岭南的地域界定

岭南，五岭之南，因不同朝代有不同的行政建制，岭南地区的划分和称谓也有很大改变，如今岭南地区特指现在的华南地区，包括广东、广西、海南、香港、澳门等地[7]。

1.2 处方来源

进入CNKI、万方数据检索页面，点击高级检索，以“肝癌”为检索词，分别以“广东”“广西”“海南”“香港”“澳门”为作者单位，检索1900年1月1日-2021年9月1日所有与肝癌相关的参考文献共计292篇。

1.3 处方筛选

1.3.1 纳入标准 ①运用中医药治疗肝癌及其并发症的文献，包括用药经验、学术思想、临床研究和医案等；②有明确的肝癌诊断和完整的治疗方案；③方剂有明确的药物组成及剂量；④文献中剂型为汤剂；⑤同一位医家用的相同方剂只纳入一次；⑥只录入内服中药汤剂。

1.3.2 排除标准 ①文献中方剂药物组成和剂量不明确者；②综述类文献；③动物实验研究；④单味中药的研究；⑤在多篇文献中重复出现的处方；⑥无中药成分的食疗方，以及西药、中成药、外治法。

1.4 处方药名规范

为防止系统因所录药物的药物别称、炮制方法不同等影响药物分析结果的准确性，在录入过程中，中药的名称、功效、性味、归经参照《中华人民共和国药典》(2020版)为标准进行规范。若经炮制后功效影响较大者，则分别录入(如：生大黄与熟大黄、甘草与炙甘草等)；若同一药物有多个名称，则录入标准学名(如：重楼、蚤休、七叶一枝花统一为重楼，玄胡、元胡、延胡索统一为延胡索等)；同一药物的不同部位功效不相似者，予以分开录入(如：茜草与茜草根等)。

1.5 数据分析

1.5.1 数据的录入与核对 根据纳入与排除标准对文献所载方剂进行筛选，将符合标准的方剂由一位研究人员录入“中医传承辅助平台(V2.5)”。由另一位研究人员核对录入数据，确保录入数据准确可靠。

1.5.2 统计分析 通过“中医传承辅助平台”中“统计报表”及“数据分析”进行数据统计分析，包括四气、五味、归经、频次统计、组方规律、新方分析。

2 结果

2.1 药物频次

录入处方292首，共278味药，其中使用频次≥38次的药物有27味。白术应用频次最高，达143次，药物频次居前10位的药物为白术、茯苓、党参、柴胡、白芍、甘草、半枝莲、黄芪、白花蛇舌草、莪术，见表1。

表1 常用药味统计(频次≥38)

2.2 四气、五味、归经

四气频数统计见表2；五味频数统计见表3；归经频数统计见表4。

表2 药性排序

表3 五味排序

表4 归经排序

2.3 药物剂量统计

从单味药物常用剂量统计结果来看，白术、茯苓、柴胡、白芍最常用15 g，党参、半枝莲最常用30 g，甘草最常用6 g。列举常用单味药物剂量，见表5，表格中的占比是针对单味药物使用剂量而言。

表5 原发性肝癌常用药物剂量统计

2.4 组方规律分析

设置“支持度个数”为55，“置信度”为0.7(结果精确到小数点后4位)，得到常用药对20个，见表6。按照药物组合出现频次由高到低，前3位分别为“白术，茯苓”“党参，茯苓”“党参，白术”，用药规则分析6条，见表7，并以网络展示结果，见图1。

表6 常用药物组合(支持度个数 55)

表7 药物组合关联规则(置信度>0.7，保留小数点后4位)

图1 药物组合网络展示

2.5 新处方分析

基于药物核心组合分析的复杂系统熵聚类算法，在相关度为7、惩罚度为3时，演化出20组核心药物组合，见表8，网络视图，见图2。基于核心组合提取，采用无监督熵层次聚类算法，得到10首潜在新处方，见表9，新方聚类网络展示图，见图3。

表8 治疗原发性肝癌新方聚类的核心组合

图2 治疗原发性肝癌新方聚类组合网络

表9 基于熵层次治疗原发性肝癌新处方

图3 新方聚类组合网络

3 讨论

3.1 岭南地区致病特点

岭南属于亚热带海洋性气候，所处地理位置纬度低，太阳照射多，日照时间长，紫外线强，平均温度高，终年湿热，极少酷烈寒冬，空气中相对湿度高，使岭南地区以湿邪致病为主。岭南人群的体质特征为阳热体质、脾虚体质、气阴两虚体质[8]。元代释继洪所著的《岭南卫生方》中记载：“岭南既好炎热，而又濒海，地卑而土薄。炎方土薄，故阳燠之气常泄；濒海地卑，故阴湿之气常盛。”[9]

3.2 用药特色

本研究结果提示，现代岭南医家治疗肝癌用药的药性以寒、温为主，药味以甘、苦为主，归经以脾、肝、胃经为主。由此看出岭南地区湿热气候对岭南人体质的影响以及岭南医家以肝脾辨证论治肝癌的规律。《金匮要略》中记载：“夫治未病者，见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，与本研究中岭南医家治疗肝癌用药的脾、肝经频率最高的结果相合。根据分析，笔者认为岭南地区肝癌关键病理因素是湿热毒瘀。外因是岭南地区多雨，潮湿炎热；内因是现代人压力大致肝气郁结、情志不畅，熬夜耗伤肝阴，再加上饮食不节，导致脾胃受损，脾胃运化失调。内外湿夹杂，肝失疏泄，脾失运化，气血津液运行不畅，湿热之邪郁蒸肝胆，瘀毒内生，湿、热、毒、瘀聚结成癌瘤。治疗当以清热祛湿、解毒化瘀、养肝健脾为法，用药的功效以清凉、燥湿、利水为主。属于疏肝健脾、利水渗湿类的中药如白术、茯苓、柴胡、党参、白芍、薏苡仁、郁金等使用频数高，剂量均在10～20 g之间，用量不宜过猛，但健脾渗湿应为治疗肝癌的主旋律；疏肝益气及健脾利水类的药对，如白术+茯苓、党参+茯苓、党参+白术、白芍+柴胡使用频数高，以达到肝脾同治的目的。因地制宜，巧用岭南道地药材，如白花蛇舌草、溪黄草、半枝莲、田基黄、鸡骨草、山慈菇、救必应、五指毛桃等，药用道地药材治疗肝癌，临床疗效更佳。邱健行教授在治疗肝病方面临床经验丰富，用药多以珍珠草、溪黄草、白花蛇舌草、鸡骨草等岭南道地中药组成，用药甘寒，缓治肝病，顾护脾胃之气，在临床上取得绝佳疗效[10]。由此看出岭南医家在治疗肝癌上以疏肝健脾、利水渗湿、祛瘀解毒为主。

3.3 药物配伍

通过药物频次分析，出现频次≥38的中药共有27味，前6味频次由高到低分别为白术、茯苓、党参、柴胡、白芍、甘草。通过关联规则分析(置信度>0.7)，得到：甘草、茯苓+白术，党参、白术+茯苓，白术、甘草+茯苓，茯苓+白术。通过药物组合分析得到的前3组分别为白术配茯苓(115次)、党参配茯苓(93次)、党参配白术(91次)，且属高频用药前6位，分析得出，高频次药物及组合与四君子汤药物组成基本吻合。四君子汤是《太平惠民和剂局方》名方，有健脾益气之功效。方中人参为君药，性甘，大补元气，补脾益肺，生津；白术为臣药，苦温，补气健脾，燥湿利水；茯苓为佐药，甘淡，利水消肿，健脾渗湿，宁心；炙甘草为使药，甘平，益气和中，调和诸药。朱玉辉等[11]研究证明，四君子汤加味辅助介入疗法对PHC患者临床疗效较好，能促进肝功能和免疫功能的恢复。张蓓等[12]研究证明，加用加味四君子汤在肝癌介入治疗后防治肝储备功能损伤，疗效明显优于单纯西医治疗。现代岭南医家多用党参替换方中人参，党参剂量多为30 g(数据分析显示占比42.55%，见表5)，因补气健脾功效稍逊于人参，需加大用量，党参甘平而不燥不腻，有补脾肺气、生津养血的功效。杨钦河等[13]认为，岭南人体质多属脾虚兼湿型，为弥补体质的偏颇，常用党参等健脾益气、养阴祛湿中药煲汤或煮粥食疗进行身体保健，经常在临床上加大党参剂量替代人参，以治疗脾肺气虚、气血亏虚、体倦乏力的患者[14]。

3.4 组方思路

基于熵聚类分析，在相关度为7、惩罚度为3时，演化出20组核心药物组合。从新方分析可知，共得出10个潜在新处方。新方1：白茅根，何首乌，皂角刺，青天葵。白茅根凉血止血，清肺胃热；何首乌解毒消痈，截疟；皂角刺消肿托毒，排脓杀虫；青天葵健脾消积，镇静止痛，清热解毒，散瘀消肿；钟振国等[15]明确青天葵的醋酸乙酯以及石油醚是体外抗肿瘤的有效部位，对肿瘤细胞的生长具有抑制作用。四药相合以清热解毒，凉血消肿，用于治疗肝癌瘀毒内阻且正气未虚之证。新方2：白茅根，玄参，侧柏叶，青天葵。玄参清热凉血，滋阴，泻火解毒；侧柏叶化痰止咳，凉血止血。四药相合以清热凉血解毒，用于治疗肝癌热毒内壅且正气未虚之证。新方3：麦冬，生地黄，北沙参，车前子，龙胆。麦冬、北沙参养阴润肺，益胃生津；生地黄清热凉血，养阴生津；车前子清热利尿，明目，祛痰；龙胆清热燥湿，泻肝胆火。五药相合以养阴生津兼清热，用于治疗肝癌阴虚有热之证。新方4：党参，茯苓，白术，大黄，栀子。大黄、栀子均是茵陈蒿汤中的药物，茵陈蒿汤源自《伤寒论》，为治疗湿热黄疸的经方，宋振民等[16]研究加味茵陈蒿汤联合顺铂腔内灌注治疗肝癌合并腹水的疗效以及对自然杀伤细胞(NK)的影响，发现加味茵陈蒿汤能减轻肝癌性腹水患者症状并加强NK细胞活力。党参、茯苓、白术均是四君子汤中的药物。五药相合以健脾益气兼清热，用于肝癌中后期脏腑亏虚、湿热瘀滞之证。新方5：茵陈，黄芪，栀子，白术。茵陈清利湿热，利胆退黄；黄芪健脾补中，升阳举陷，益卫固表；方中茵陈、栀子均是茵陈蒿汤中的药物，四药相合以健脾益气兼利胆，用于治疗肝癌致胆汁淤积发黄兼气虚之证。新方6：熟地黄，山药，山茱萸，枸杞子。枸杞子滋补肝肾，益精明目；熟地黄、山药、山茱萸是六味地黄丸去三泻，有熟地之腻补肾水、山茱萸之温涩肝经、山药之收摄脾经，治疗肝癌后期肝肾不足、脏腑亏虚之证。新方7：全蝎，守宫，血竭，桑椹，红豆杉，猫爪草。桑椹滋阴补血，生津润肠；全蝎息风镇痉，攻毒散结，通络止痛，任小瑞等[17]研究证明，全蝎含有三甲胺、甜菜碱、胆甾醇、苦味酸、蝎毒多肽、脂肪酸等活性成分，有抗菌、抗病毒、镇痛、抗肿瘤等药理作用，对肝癌有疗效；守宫即壁虎，能祛风，活络，散结，黄慧玲等[18]研究证明，壁虎能够抑制肝癌细胞的增殖、肿瘤球的形成、肿瘤干细胞的比例；血竭活血定痛，化瘀止血，田颖颖等[19]研究证明，龙血竭通过抑制肿瘤细胞增殖和转移，抑制血管生成，诱导肿瘤细胞凋亡、DNA损伤、细胞周期阻滞、肿瘤细胞衰老与自噬、逆转肿瘤细胞多药耐药性等，从而发挥抗肿瘤的作用；红豆杉消食止泻，抗癌，顾炜等[20]通过临床研究证明，预防性TACE联合复方红豆杉胶囊治疗肝癌患者术后，有助于降低术后2年内的肿瘤复发率。猫爪草化痰散结，解毒消肿，何潇等[21]研究证明，猫爪草多糖有明显的阻抗肝损伤的作用。五味药相合，均有明显抗癌疗效，治疗肝癌瘀、毒、痰互结之证。新方8：砂仁，薏苡仁，预知子，枳壳，陈皮。陈皮、砂仁理气和胃，薏苡仁利水渗湿，共奏健脾和胃之功；预知子、枳壳归肝经，疏肝理气；五药合用以疏肝和胃，用于肝癌肝胃不合、脾失健运之证。新方9：甘草，蜈蚣，半枝莲，炙甘草。半枝莲清热解毒，散瘀止血，石梦莹等[22]研究证明，半枝莲具有抑制肿瘤细胞增殖、端粒酶活性、肿瘤血管的生成以及增强机体免疫、抗氧化的功能。此新方同时包含炙甘草与甘草，此二药一般情况下不合用，故此新方需临床医生判断后使用。新方10：大黄，陈皮，茯苓，白术。此方适用于肝癌脾虚湿盛之证。

本研究运用中医传承辅助平台对现代岭南医家治疗原发性肝癌遣方用药规律进行数据分析，现代岭南医家多以疏肝健脾、利水渗湿、祛瘀解毒为治疗大法，因地制宜，采用道地药材，具有岭南中医药特色。新处方的应用价值及前景需通过基础试验及临床试验研究来进一步验证，本研究挖掘出来的潜在规律能为岭南地区原发性肝癌的新药研发提供新思路。