开放性骨折感染预防的研究进展

张洪亮，万春友，姚 辉

开放性骨折通常是高能量创伤的结果，常伴有软组织严重损伤而导致骨折部位与外界环境相通，骨折部位极易被外界微生物污染甚至异物进入伤口造成感染[1]。从中医角度讲，肢体遭受外伤而损及皮肉筋脉，造成局部气滞血凝，郁而化热，血肉腐败而成[2]。在过去的数百年中，开放性骨折的致残率及死亡率很高，往往需要通过截肢手术以避免开放性骨折导致的出血、感染和脓毒血症[3]。20世纪初以来，随着清创、冲洗、抗生素、手术治疗及中西医结合等关键技术的应用降低了感染发生率。然而时至今日，开放性骨折感染仍然是创伤医师面临的难题之一[4]。对于严重的开放性骨折，治疗的首要目的是控制感染，为后期固定骨折及软组织覆盖提供条件[5]。骨折固定是开放骨折感染预防的基础，骨折端的稳定能够避免软组织再次损伤，同时增强个体对污染组织的免疫反应[1]。中西医结合在预防治疗创面感染方面有着悠久的历史，中西医结合理念通过中药结合手术在预防开放性骨折感染、促进创面愈合等方面已经展现出了明显的优势[2,6]。现就目前预防开放性骨折感染的相关进展进行综述。

1 开放性伤口清创、闭合的时机及闭合方式

1.1 开放性伤口清创的时机 英国骨科学会和整形重建美容协会（BOA/BAPRAS）于1997年出版了《开放性胫骨骨折治疗指南》，该指南基于弗里德里希在19世纪提出的“6 h原则”，弗里德里希通过豚鼠试验证实6 h是细菌繁殖的关键时期，并主张在创伤后6 h内进行手术清创。随着抗生素的升级以及早期应用，6 h内清创的观点逐渐受到质疑[5]。BOA/BAPRAS于2009年修订指南并指出除伴有危及肢体安全的血管损伤或骨筋膜室综合征外，清创术可在24 h内由高年资医师进行[7]。而在2017年英国《开放性骨折指南》中对于开放性骨折的固定、软组织覆盖以及初次清创手术治疗计划的制定应由骨科和整形外科主任医师共同决策[8]。Rymer等[9]将两个创伤中心的84例开放性下肢骨折患者纳入研究，肯定了BOA/BAPRAS对于清创术时限及手术医师级别的修改。Li等[10]分析了215例开放性胫骨骨折首次清创时限与围手术期感染的关系，结果表明围手术期感染发生率与首次清创时限无关，而与开放骨折分型有关，同时尽量减少清创手术时间也有利于预防感染。因此，不必过于强调清创手术时机，明确开放性骨折分型，缩短手术时间以及彻底清创较手术时机更为重要。

1.2 开放性伤口闭合的时机及方式 对于Gustilo-Anderson I-IIIA型开放性骨折，在彻底清创的前提下，早期闭合伤口被证明是有益处的，早期闭合伤口能够降低Gustilo-Anderson I-IIIA型开放性骨折的深部感染率及截肢率[4]。Scharfenberger等[11]对Gustilo-Anderson I-IIIA型骨折的Ⅰ期伤口闭合和延迟软组织覆盖的匹配队列组进行比较，发现Ⅰ期闭合组的深部感染率和骨折不愈合率均低于延迟闭合组。Jenkinson等[12]描述了Gustilo-Anderson I-IIIA型骨折的感染率，与延迟伤口闭合相比，Ⅰ期伤口闭合的感染率更低。因此，早期闭合伤口对于预防感染是十分必要的。而对于Gustilo-Anderson IIIB、C型骨折，往往伴随较大面积的皮肤缺损或皮肤挫伤，皮瓣转移或游离移植是修复软组织缺损的重要方法，但皮瓣移植的时机仍存在争议[5]。Marco Godina于1986年引入了紧急游离皮瓣覆盖的概念，报道了下肢多发骨折72 h内皮瓣移植后的感染率仅为1.5%[4]。而最近的研究证实了该方法治疗的有效性，对于严重软组织缺损需要皮瓣覆盖的骨折，7 d内进行皮瓣移植比延迟重建有更好的临床效果。Pincus等[13]在研究中证实皮瓣延迟覆盖（大于7 d）的深部感染、骨髓炎以及截肢的发生率更高。因此，尽早的覆盖伤口对于预防开放性骨折十分重要。

2 开放性伤口冲洗方案

伤口冲洗是预防开放性骨折感染的另一个关键步骤。然而对于使用冲洗液的类型、冲洗压力和冲洗液量仍存在争议。在一项多中心前瞻性随机对照试验中[14]，41个创伤中心的2 447例患者被纳入研究，比较了3种不同压力下的冲洗模式，以及生理盐水和肥皂冲洗液对于伤口感染或骨折愈合的影响以及再次手术率。在12个月的随访中，高压组（＞20 psi）中13.2%、低压组（5～10 psi）中的12.7%和极低压组（1～2 psi）的13.7%都接受了再次手术，并且使用肥皂冲洗剂的再手术率更高。在一项临床前瞻性试验中将生理盐水和蒸馏水进行比较，结果表明效果相当[15]。因此，低压生理盐水冲洗似乎是一种可行的、经济的冲洗方案，但是目前关于冲洗液量并没有比较可靠的数据支持[4]。Gardezi等[16]在Pubmed数据库查询了目前对于开放骨折伤口常见的冲洗技术、冲洗量及冲洗液类型的使用，结果表明每种方法都存在各自的优势和局限性，目前仍然没有冲洗方案的金标准，需要更多临床研究验证更安全、有效的冲洗方案。

3 抗生素的应用

3.1 系统性抗生素的应用 全身抗生素应用是预防开放性骨折感染的重要组成部分。在过去的半个世纪，使用各种抗生素预防感染，包括青霉素类和头孢类、氨基糖苷类和喹诺酮类已经取得了较大的进展，但是关于抗生素治疗的时机及持续时间和种类并没有统一标准[17]。对于初始应用抗生素预防的时间，临床和实验证据都支持尽可能早地使用全身性抗生素，并且建议在受伤现场立即使用抗生素[18]。Chang等[19]在一项Meta分析中指出，预防性使用抗生素与不使用抗生素相比可以降低感染风险，同时该研究表明短期使用抗生素（1 d）与长期使用抗生素（3～5 d）相比，在降低感染风险方面的差异无统计学意义。对于Gustilo-Anderson I型和II型骨折的抗生素选择，建议选用第一代头孢菌素治疗。对于Gustilo-Anderson III型骨折，主张额外加用氨基糖苷类药物治疗。如果怀疑有粪便或梭菌污染，使用大剂量青霉素是合理的额外预防措施[17]。然而有研究证实加用氨基糖苷类药物并不会降低Gustilo-Anderson III型骨折的感染率[20]，同时Bankhead-Kendall等[21]的研究表明，额外使用氨基糖苷类药物的急性肾损伤发生率更高。Stennett等[22]基于41个临床中心进行一项回溯性队列研究，为确定开放性骨折伤口闭合后的预防性抗生素持续时间超过72 h与手术部位深部感染（surgical site infection, SSI）之间的关系，结果表明在轻度污染的开放性骨折中，延长抗生素持续时间会增加SSI发生的概率，中度污染没有发现明显的关联，而在严重污染的开放性骨折中，延长抗生素使用时间明显降低SSI发生的概率。因此，全身抗生素使用时间与软组织污染程度有关，软组织损伤污染越重，推荐延长预防性抗生素使用时间。

3.2 局部抗生素的应用 Morgenstern等[23]在一项系统性文献回顾中将标准全身抗生素预防与标准抗生素预防结合局部抗生素预防进行了比较。在2 738例患者中，总体感染率为7.9%，接受额外局部抗生素治疗的患者中4.6%出现感染，而只接受全身抗生素预防的患者中16.5%发生感染。由于群体的异质性、纳入文章的证据等级较低以及潜在的偏倚风险，该结论值得商榷，需进一步验证。不同形式的局部抗生素应用是造成群体异质性的原因之一[4]。目前最常用的局部抗生素载体是聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)珠链，由于PMMA珠链不能降解，需要二次手术取出，而且PMMA被血液掺杂后生物力学强度会降低[24]。为了克服PMMA珠链应用的限制，新型抗生素载体正在研发中，其中包括生物陶瓷、天然高分子聚合材料、合成高分子聚合材料以及复合材料等，这些材料具有生物相容性高、可降解吸收无需二次取出的优点。由于目前研究数量的限制，仍需继续深入的研究其临床应用价值[25]。有临床试验[26]表明无载体的万古霉素粉末在胫骨骨折手术部位的应用可以降低手术部位的感染率，但是对于开放性骨折局部万古霉素的临床应用研究较少。Caroom等[27]将45只开放性骨折感染的大鼠模型分为单独清创冲洗组（对照组）、万古霉素/妥布霉素结合PPMA组及10 mg万古霉素粉末组（实验组），结果与对照组相比，实验组骨组织中的细菌数量明显减少，而实验组间比较则无明显差别，表明在动物实验中万古霉素粉末可以作为预防开放性骨折感染的辅助治疗，而且不需要二次取出PMMA，而万古霉素在开放性骨折的局部临床应用仍需要进一步深入研究其有效性及安全性。

4 真空辅助封闭技术的应用

对于开放性骨折的临时伤口封闭，负压创面治疗技术（NPWT）是一种较为理想的敷料形式。NPWT通过泵的抽吸，可以去除聚集在伤口的血液和组织渗液以及坏死组织。此外，负压还可促进肉芽组织的形成[28]。尽管NPWT具有潜在的临床优势，但只有少数权威文献报道了NPWT的治疗效果。Schlatterer等[29]在一项随机对照试验和12项回顾性研究中表明NPWT可以作为Gustilo-Anderson IIIB型胫骨骨折所有阶段的辅助治疗，与传统敷料相比，NPWT治疗的感染率更低，而且应用超过72 h不增加感染率，还可以减少皮瓣手术次数。然而，在一项英国开放性下肢骨折伤口处理（UK WOLLF）的前瞻性随机试验结果显示，在460例Gustilo-Anderson II型或III型下肢骨折患者中，第12个月随访时残疾评级指数得分（DRI，0分：无残疾；100分：完全残疾）、手术部位感染的次数、12项健康调查问卷评分（SF-12）以及心理健康评分与使用标准无菌敷料治疗的患者相比无明显差异[30]。此研究结果与Cochrane系统性综述的结果一致，但是仍然不能确定的是NPWT与传统敷料换药相比，在伤口感染、不良事件、闭合伤口时间方面是否存在差异[31]。最近，Tahir等[32]在一项多中心随机对照试验得出同样的结论，对于开放性骨折，NPWT并没有比标准敷料带来更大的益处，两个研究组的DRI、SF-12评分、伤口感染和骨折不愈合率无明显差异。根据目前的文献资料，创伤后如果不能闭合伤口，NPWT可以作为一种临时覆盖方式，但目前仍没有支持NPWT可以取代传统敷料的证据[31-32]。Mayers等[33]应用NPWT治疗Gustilo-Anderson IIIB型胫骨骨折创面，其中50%的患者创面闭合，无需植皮或皮瓣转移手术，应用NPWT明显减少了换药的频率，便于开放性胫骨骨折患者的术后护理。应用NPWT并没有降低感染率，但是可以方便术后护理及减少换药次数。

5 骨折固定方式的影响

骨折断端的稳定性是预防开放骨折感染的基础[4]，骨折端稳定后可以避免软组织的再次伤，并且能提高个体对污染组织的免疫反应[1]。对于伴有动脉损伤的Gustilo-Anderson III C型骨折，修补动脉后临时的固定可以提供稳定的环境，同时恢复血运对抗感染十分重要。目前对于Gustilo-Anderson II型和III型开放性骨折，基于损伤控制骨科（DCO）理念，主张进行初始外固定，随后转为内固定治疗[34]。Matsumura等[35]在一项研究中对58例下肢开放性骨折的患者给予初始外固定，应用外固定的平均时间为12.4 d，随后转换为内固定，结果深部感染和不愈合的比率均为9.5%，其中2例同时出现感染和不愈合。Gustilo-Anderson IIIA型骨折的感染率为8.8%（3/34），Gustilo-Anderson IIIB型骨折为25%（3/12）。外固定不仅可以作为临时固定工具，外固定同样可以作为开放性骨折的最终治疗措施[1]，Alhammoud等[36]在一项回顾性研究中，对在战争中的955例开放性长骨骨折使用单平面或多平面的外固定架固定，并将外固定架作为最终的固定工具，其中404例随访患者均实现骨愈合，总感染率16.7%。Lim等[37]在一项研究中对20例开放性Pilon骨折进行分期治疗，早期伤口清创和局部抗生素应用结合跨关节外固定，后期患者均改为环形外固定架固定，取得了较好的临床效果，同时降低了伤口感染率和并发症发生率。

6 中西医结合理念的应用

中西医结合在预防治疗创面感染有着悠久的历史，骨科大家尚天裕提出了“筋骨并重、动静结合、内外兼治、医患配合”的治疗方针，其中“筋骨并重”是预防开放性骨折感染的基础[6]。预防在中医中属“治未病”范畴[38]，目前对于预防开放性骨折感染主要是中药内服或外敷结合手术治疗，通过手术稳定骨折端，避免软组织进一步损伤，同时结合中药可以祛腐生肌，预防创面感染，促进创面愈合[2,6]。吕发明等[38]探讨了仙复汤预防68例Gustilo-Anderson II型胫骨开放性骨折的临床效果，治疗组采用内服仙复汤联合第一代头孢菌素静脉注射的常规方法预防术后感染，对照组单纯采用常规方法，经过30 d的观察，治疗组在降低感染率方面明显优于对照组，结果表明中医药能够提高抗生素疗效，缩短治疗周期。吴晓霞[39]通过复方四黄液湿敷对比呋喃西林湿敷对治疗开放性骨折创面感染的疗效进行观察，对52例开放性骨折创面感染患者采用不同方法湿敷对创面肉芽生长情况及伤口溃疡面积进行对比，结果四黄液湿敷组有效率为100.00%，呋喃西林湿敷组有效率为88.46%，差异具有统计学意义，该研究表明复方四黄液用于开放性骨折感染明显优于传统换药方式。应用中药内服外敷方法不仅能够预防创面感染，同时在治疗骨折术后感染方面同样具有较好的效果。魏国华等[40]应用抗生素、引流、固定手术等西医治疗措施的同时使用中药汤剂内服治疗28例胫腓骨远端开放骨折急性感染患者取得了良好的治疗效果。因此，中西医结合方法应用于开放性骨折创面具有控制感染、促进创面愈合的作用，值得在临床上推广。

综上，对于开放性骨折感染的预防应该是多方面的，包括早期的伤口闭合和全身抗生素预防、高年资医生的清创手术、骨科和整形外科主任医师的共同决策、低压盐水冲洗以及中药内服外敷结合西医治疗，在临床上应该采用多种措施结合的方案才能取得良好的临床效果。总之，开放性骨折感染的预防是创伤医师必须面临的难题，随着创伤骨科水平的提高和新技术的研发，预防感染的方法日渐多样，但是更好、更有效的治疗方法仍在不断的探索和研究中。